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Sci Transl Med | 李靜雅/譚敏佳/孟卓賢/吳琳石揭示糖尿病患者胰腺胰島β細胞線粒體穩態失衡新機制

2024-02-10 21:43:18


引言

受阻的自噬可能透過引起凋亡來損害胰島β細胞功能,其中DAP相關的凋亡誘導激酶-2(DRAK2)是一個關鍵調節因子。

2024年2月7日,中國科學院上海藥物研究所李靜雅,譚敏佳和浙江大學孟卓賢,吳琳石共同通訊在Science Translational Medicine線上發表題為“DRAK2 suppresses autophagy by phosphorylating ULK1 at Ser56 to diminish pancreatic β cell function upon overnutrition”的研究論文,該研究發現在2型糖尿病(T2D)的人類、獼猴和小鼠的胰腺組織中DRAK2顯著上調。在小鼠中的進一步研究表明,胰島β細胞條件性敲除(cKO)DRAK2可以保護β細胞功能免受高脂飲食的影響,並維持自噬和線粒體功能。

透過對孤立的小鼠原代胰島進行磷酸化蛋白組學分析發現,DRAK2直接在Ser56位點磷酸化unc-51樣自噬啟用激酶1(ULK1),隨後發現這會誘導ULK1泛素化並抑制自噬。ULK1-S56A突變或DRAK2的藥物抑制保護了小鼠原代胰島、Min6細胞或INS-1E細胞對脂質毒性的線粒體功能和胰島素分泌。這些發現共同表明DRAK2-ULK1軸在代謝挑戰下胰島β細胞中的不可或缺的作用,為保護T2D中的β細胞功能提供了一個潛在的靶點。

2型糖尿病(T2D)是一種慢性代謝性疾病,其主要表現為由於胰島β細胞的胰島素絕對或相對缺乏,或靶細胞對胰島素的敏感性降低而導致的高血糖。導致胰島素產生不足的一個關鍵事件是由於凋亡引起的β細胞功能障礙。後者可能由多種因素觸發,包括氧化應激、內質網(ER)應激、線粒體損傷、葡萄糖毒性、脂質毒性或胰島炎症、纖維化和胰島澱粉樣多肽(IAPP)沉積。在其中,線粒體功能障礙在最近的研究中得到了強烈的證實。例如,β細胞功能障礙的早期階段,表現為受損的葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS),與線粒體產生的三磷酸腺苷(ATP)不足密切相關。在2型糖尿病患者的胰島標本中也發現了線粒體功能障礙,這些患者顯示出β細胞功能失敗以及形態損傷。

β細胞中線粒體的正常功能在很大程度上依賴於線粒體生物發生和線粒體動力學,尤其是線粒體週轉。作為透過自噬對受損或功能異常線粒體的選擇性清除的機制,線粒體自噬是線粒體的重要質量控制途徑,為GSIS提供燃料。與此一致,自噬功能障礙已被認為是導致胰島β細胞功能障礙和失敗的主要驅動因素。例如,在胰島β細胞中誘導自噬蛋白Atg7的條件性敲除可以導致β細胞凋亡,從而由於胰島素產生不足而導致葡萄糖耐量不良。

DAP相關凋亡誘導激酶2(DRAK2)[也稱為絲氨酸/蘇氨酸激酶17B(STK17B)]屬於DAPK家族,該家族還參與了自噬調節。DRAK2在絲氨酸-12位點上對自身進行自磷酸化,而賴氨酸-62位點是其與ATP結合的重要決定因子。最近的研究表明,DRAK2可能透過凋亡影響胰島β細胞的存活。DRAK2的藥物抑制可以保護胰島免受棕櫚酸(PA)誘導的凋亡並保持GSIS。另外,透過在胰島β細胞中使用Drak2小干擾RNA(siRNA)阻斷遊離脂肪酸誘導的該激酶上調已被證明可以防止β細胞凋亡。在(NASH)患者和小鼠中,肝臟DRAK2明顯上調,並且隨著肝脂肪堆積向NASH進展,由於SRSF6介導的線粒體功能相關基因(例如Polg2和Rnase I)的剪接而導致線粒體功能障礙變得更加明顯。

DRAK2-ULK1介導胰島β細胞線粒體穩態調控的模式圖(Credit: Science Translational Medicine)

該研究探索了DRAK2上調在T2D進展中介導的病理機制。該研究評估了β細胞特異性敲除DRAK2小鼠的胰島功能和線粒體功能,結果表明DRAK2的敲除可以抵抗高脂飲食介導的T2D。從機制上講,Unc-51樣自噬啟用激酶1(ULK1)作為DRAK2的磷酸化下游底物,並在T2D進展期間透過損害自噬導致β細胞功能障礙。這項研究表明DRAK2可能是胰島β細胞功能障礙治療T2D的潛在靶點。

原文連結‍

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade8647

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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