現在，發達社會的人們攝取了大量的食物，並讓他們的肝細胞承擔以糖原或脂質形式儲存多餘葡萄糖的生理任務。儘管這兩種形式的能量儲存很重要，但肝細胞選擇糖生成或脂肪生成進行葡萄糖碳儲存的方式尚不清楚。
2024年2月16日，中國醫學科學院/北京協和醫學院/華中科技大學黃波團隊在Science線上發表題為“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的研究論文，該研究發現糖生成利用其中間代謝物尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)拮抗脂肪生成，從而引導小鼠和人類肝細胞將葡萄糖碳作為糖原儲存。
潛在的機制涉及UDPG轉運到高爾基體，在那裡它與1號位點蛋白酶(S1P)結合並抑制S1P介導的固醇調節元件結合蛋白(SREBPs)的裂解，從而抑制肝細胞中的脂肪生成。與這一機制一致，UDPG對小鼠模型和人類類器官治療NAFLD有效。這些發現表明了改善肝臟脂肪代謝紊亂的潛在機會。
糖生成和脂肪生成是細胞儲存能量的兩種基本途徑。食物消耗後，基本能量分子葡萄糖透過門靜脈轉運到肝臟，留給肝細胞的生理任務是如何處理過量的葡萄糖。胰腺β細胞產生的胰島素引導肝細胞透過糖生成作為糖原儲存葡萄糖分子或透過脂肪生成作為脂肪儲存葡萄糖分子。糖生成由葡萄糖-6-磷酸(G6P)開始，葡萄糖-6-磷酸轉化為葡萄糖-1-磷酸(G1P)，並透過糖原合成酶將葡萄糖從尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)轉移到糖原。
在脂肪生成過程中，葡萄糖透過糖酵解氧化生成丙酮酸，丙酮酸隨後線上粒體中轉化為檸檬酸鹽。然後檸檬酸鹽被運送到細胞質中，在那裡它被分解成乙醯輔酶A (acetyl-CoA)和草醯乙酸。胞質乙醯輔酶A透過乙醯輔酶A羧化酶(ACACA)和脂肪酸合成酶(FASN)合成脂肪酸。儘管這兩種形式的能量儲存很重要，但葡萄糖選擇糖生成或脂肪生成進行碳儲存的方式仍不清楚。
肝糖生成透過UDPG阻斷S1P拮抗脂肪生成（圖源自Science）
糖原和脂肪儲存的主要區別可能在於它們在降解過程中對活性氧(ROS)供應能量的調節。脂肪酸的氧化降解透過逆向電子傳遞導致ROS生成。然而，糖原分解透過促進戊糖磷酸途徑產生NADPH[煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)的還原形式]，從而增強ROS清除。因此，透過脂肪生成儲存葡萄糖可能會帶來潛在風險，因為ROS水平升高會導致脂肪變性，並進一步誘發非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
為了避免這種情況，肝細胞可能優先使用糖生成來儲存葡萄糖，從而在需要時提供能量。研究人員假設糖生成是透過拮抗脂肪生成來優先進行的。該研究表明，糖生成的代謝中間體UDPG可以被轉運到肝細胞的高爾基體，在那裡它與1號位點蛋白酶(S1P)結合，抑制S1P介導的甾醇調節元件結合蛋白(SREBPs)的裂解，從而抑制脂肪生成。
參考訊息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3332
