流感病毒，人們已耳熟能詳。在歷史長河中，該病毒憑藉其抗原性易變、宿主生態多樣性等特質橫行世界，無數次威脅人類健康。季節性流感在全球和我國每年週而復始地流行，每年可致全球300-500萬重症病例、我國9萬例呼吸系統疾病相關的超額死亡。具備大流行潛力的動物源性流感病毒還可跨越種屬屏障，感染人類的疫情層出不窮 （如禽流感病毒H5N1、H5N6、H7N9，豬流感病毒H1N1v、H3N2v和H1N2v變異株等） 。甲型流感病毒一旦發生基因重配或適應性突變，就可能引發無法提前預測的全球大流行 （如1918年西班牙H1N1流感、1957年亞洲H2N2流感和1968年香港H3N2流感，以及2009年甲型H1N1流感，以下簡稱“A(H1N1)pdm09流感”） 。流感病毒是20世紀以來唯一可以引起週期性全球大流行的病原體。儘管國際科學界在流感的流行病學領域已開展多年深入研究，但遺憾的是，還無法突破關鍵理論和技術，以驅散頭頂的兩朵烏雲：精確解析流感疫情在全球每年週而復始的發生規律、時空擴散過程及其驅動機制。
2024年11月8日，復旦大學餘宏傑教授團隊關於季節性的全球時空傳播動態及驅動機制的最新研究成果，以COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses為題，在Science上線上發表。
餘宏傑教授採取漸進式理論和技術突破的思路，逐層剝繭：首先從疾病自然史出發，突破疫情發生規律，然後再解析個體和群體的疾病負擔，最後確定其特異的傳播網路和演化機制。透過十多年深入系統的研究，餘宏傑帶領團隊開展了基於流行病學、傳染病學、病原微生物學、免疫學、數學、物理學等多學科交叉研究，確定了A(H1N1)pdm09流感病毒感染後的疾病自然程序和病毒載量動態變化 ，解決了疾病自然史重建過程中不確定性的難題；解析了人感染動物源性流感病毒 [包括禽流感病毒（avian influenza virus, AIV）和豬流感病毒（swine influenza virus, SIV）] 和新型冠狀病毒感染傳播的自然演進歷程 ；確定了我國季節性流感病毒分型別和毒株區域流行的季節性和疾病負擔 ，並應用於AIV, SIV, SARS-CoV-2高精度感染疾病譜的重建和驅動因素研究 。
透過前期的深入研究和積累，2023年新冠全球大流行疫情結束後，餘宏傑團隊察覺到新冠大流行給了所有研究一次前所未有的“機會”：儘管感染不同呼吸道傳染病病原體誘導的特異性免疫不同，但新冠大流行期間所採取的非藥物性干預措施對其傳播的阻斷作用是共通的。以此為切入點，他提出了新的科學問題：新冠大流行是否影響了季節性流感在全球傳播和進化動態？可否重塑季節性流感全球傳播和進化的格局？如果如此，季節性流感的全球傳播和進化格局是否，以及何時可恢復至大流行前的水平？
為解決這些問題，餘宏傑帶領團隊深入開展研究。首先，讓他的博士生陳志元從描述大流行期間全球季節性流感病毒的活動強度入手，發現其整體活動水平顯著降低，並且B/Yamagata譜系自2020年3月後似乎“銷聲匿跡”，但伴隨全球針對新冠非藥物性干預措施的逐步解除，流感病毒的活動水平又逐漸開始恢復。帶著這個“初步驗證”，團隊開始思考如何剖析新冠大流行對季節性流感流行的影響。
2023年6-8月，經過跨學科、跨區域、跨語言的國際合作研究，團隊已重建新冠大流行前、中、後全球季節性流感的傳播模式，研究結果進一步支撐了前期發現。儘管結果令人興奮，但本著“追求完美”的態度，決定投入更多時間來細化研究方案，要求反覆打磨方法細節 （如更換模型框架、最佳化多源資料等） ，並決定將研究聚焦在重建四個時期 [大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性階段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的轉變階段（2021年4月-2023年4月）和大流行後期（2023年5月-2024年3月）] 的全球季節性流感傳播動態及驅動因素。
研究季節性流感的全球傳播模式對於制定流感防控措施具有重要科學意義，然而新冠大流行期間施加的非藥物干預措施打破了季節性流感傳播的“常態”，國際科學界尚未揭示其從“擾亂”到“恢復”的全過程。針對上述科學問題，餘宏傑課題組整合全球流感流行病學監測資料、基因序列資料和人群航空流量資料，將全球分成了12個區域，在貝葉斯系統動力學的框架下重構了四個時期的季節性流感傳播模式，並估計了傳播的相關引數和潛在驅動因素。
圖1. 全球航空流量變化及在流感傳播中的作用
（A-C：不同時期的區域間航空流量；D：各區域相對出入航空流量；E-F：不同時期航空流量絕對值和模式分佈；G：流感傳播驅動因素）
研究結果發現，季節性流感的活動水平和區域間航空流量均經歷了“下降後恢復”的過程。在時間異質性的系統動力學模型框架下進一步結合基因序列資料，發現區域間航空流量 （代表長距離的人群移動） 是四個時期全球季節性流感傳播的主要驅動因素。透過估計地理進化樹中的主幹區域，發現大流行期間，南亞和西亞分別是維持A型流感和B/Victoria迴圈的關鍵區域。
圖2. 全球季節性流感的傳播動態
（A：不同型別/譜系季節性流感的傳播強度；B-E：不同型別/譜系季節性流感在不同時期的傳播網路）
為評估大流行期間不同流感季的傳播強度和傳播模式相似性，團隊又進一步運用多維尺度分析方法研究了季節性流感傳播的恢復。結果發現，大流行後期（2023年5月-2024年3月） ，全球季節性流感傳播的模式和強度已基本恢復至大流行前水平。
進一步以A(H3N2)為例，估計了非洲、東南亞和南亞地區的毒株迴圈永續性，發現其在大流行期間出現顯著升高，提示相對獨立的進化和迴圈。透過構建分層貝葉斯迴歸模型，發現抗原漂移和區域間人群移動與大流行期間迴圈永續性的升高顯著相關。最後，評估了近年來每種季節性流感的基因多樣性和選擇壓力，並探討了B/Yamagata譜系“消失”的潛在原因。
此研究識別了全球季節性流感的流行特徵和傳播關鍵區域，明確了針對新冠的非藥物性干預措施對區域流感病毒進化/迴圈獨立性的影響，大流行後流感傳播模式的穩健恢復以及新型流感毒株起源地的不確定性，強調了加強呼吸道病原體的病毒學和基因監測、及時調整疫苗接種策略和監測方向的重要性。
Science編輯及審稿人對論文高度評價，指出： “研究結構和內容豐富”、“新冠大流行為流感傳播提供的研究視角是獨一無二的”、“研究提供了對季節性流感譜系動力學的最新理解，也定量剖析了大流行期間人群移動模式的變化在全球季節性流感傳播的作用” 。
據悉，在此基礎上餘宏傑又延伸想到“新冠之外的其他大流行是否也如此”？目前他正帶領團隊緊鑼密鼓地規劃，驗證21世紀以來兩次大流行 （2009年H1N1大流行和新冠大流行） 對東南亞地區季節性流感傳播和進化影響的差異。
復旦大學公共衛生學院2022級博士生陳志元是此文章的獨立第一作者，復旦大學公共衛生學院教授、上海市重大傳染病和生物安全研究院與復旦大學附屬華山醫院感染病科雙聘PI餘宏傑 （排名最後） 與牛津大學Moritz Kraemer教授、比利時魯汶大學Philippe Lemey教授、皇家獸醫學院Oliver Pybus教授為共同通訊作者。
http://doi.org/10.1126/science.adq3003
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