撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
新冠mRNA疫苗的成功凸顯了基於mRNA的療法在醫療保健領域的革命性潛力。除了用作疫苗，mRNA製劑也將對基因編輯、蛋白質替代療法以及應對包括遺傳性疾病和在內的多種健康挑戰的個性化治療產生重大影響。
然而，由於mRNA對酶降解的敏感性和有限的細胞膜通透性，實現有效的mRNA遞送一直是一項挑戰，因此需要精確設計的載體來解決這些遞送挑戰。目前用於mRNA遞送的載體設計是基於高負電荷mRNA和奈米材料陽離子成分之間的靜電相互作用，這些奈米材料可以在製備的奈米顆粒（NP）中容納高mRNA載荷，同時也有助於膜穿透和內體逃逸。
然而，研究表明，這些奈米顆粒的陽離子成分可能引發急性中性粒細胞浸潤和啟動級聯炎症反應，從而引發安全性問題。此外，在靜脈注射時，奈米顆粒主要定位於肝和脾臟，一旦定位於這些器官，陽離子奈米顆粒可表現出增強的巨噬細胞和單核細胞攝取，參與奈米顆粒的清除。
因此，開發不含陽離子成分的mRNA遞送平臺，有可能減少其被過早清除，促進向肝臟和脾臟以外更廣泛的器官靶向，並提高mRNA遞送的安全性。
2024年11月8日，墨爾本大學Frank Caruso實驗室（顧宇昂、Jingyu Chen）在Nature Communications期刊發表了題為：mRNA delivery enabled by metal–organic nanoparticles 的研究論文。
該研究開發了基於金屬有機奈米顆粒的mRNA遞送平臺，使mRNA遞送具有可調節的器官趨向性。
mRNA療法有望徹底改變疾病的預防和治療模式，這激發了安全有效的mRNA遞送平臺的開發。然而，目前的mRNA遞送平臺面臨一些挑戰，包括非疫苗應用時的器官趨向性有限，以及陽離子奈米顆粒成分引起的炎症等副作用。
多酚是一類天然含量豐富的分子，其特徵是具有多個羥基的芳香碳結構。這種獨特的結構使多酚具有多種相互作用力和對不同分子的高親和力。此外，在生理條件下，多酚與金屬離子的配位能夠形成穩定的、帶負電荷的金屬-有機雜化，稱為金屬-酚網路（MPN）。
在這項研究中，研究團隊設計了一種用於mRNA遞送的非陽離子多功能奈米平臺——mRNA-MPN NP，使mRNA遞送具有可調節的器官趨向性。
設計原則基於三個基本元素：
1、多酚的多齒狀特性允許mRNA的穩健摻入；
2、金屬-酚配位為奈米顆粒提供了豐富的組成成分選擇和化學多樣性；
3、一種可以增加區域性前體（mRNA和多酚）濃度並在環境條件下驅動奈米顆粒形成的催化劑。
在該遞送系統中，mRNA被封裝到由金屬離子穩定的聚（乙二醇）-多酚網路，其在不同細胞系中顯示出優於商業轉染劑Lipofectamine的mRNA轉染效率。靜脈注射後，這些奈米顆粒（NP）可將mRNA遞送到多個小鼠器官，包括大腦、肝臟、腎臟、肺、心臟和脾臟。此外，遞送的mRNA可以有效表達蛋白質和進行基因編輯。蛋白質表達水平與標準的含有陽離子脂質的LNP水平相當。
該研究還顯示，mRNA-MPN NP在器官中積累和表達蛋白的同時，金屬離子的蓄積、組織炎症或細胞因子釋放可忽略不計。
值得注意的是，可以簡單地透過改變奈米顆粒模組的組成和比例來調節蛋白質表達的器官趨向性。
總的來說，該研究開發了一種基於金屬有機奈米顆粒的mRNA遞送平臺，為mRNA遞送提供了一種有前景的新選擇，也為未來基於奈米顆粒的療法開闢了新道路。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53969-w
