近年來，治療的重大進展顯著延長了癌症患者的生存時間，預計到2040年，美國癌症倖存者人數將達2600萬。然而，心血管疾病風險已超越所有單一的致死原因，包括腫瘤復發，成為癌症倖存者的主要健康威脅。阿黴素（doxorubicin） 作為一種廣泛應用的化療藥物，在乳腺癌和兒童癌症治療中尤其常用，但其主要副作用——心臟毒性——嚴重限制了臨床應用。接受阿黴素治療的癌症患者幾乎立即表現出累積劑量依賴的心臟毒性，包括心肌病、心律失常和充血性心力衰竭。當累積劑量達到550 mg/m²時，約26%的患者發生充血性心力衰竭。由於阿黴素心臟毒性機制複雜，目前唯一獲FDA批准的心臟保護劑右雷佐生（dexrazoxane） 雖能透過TOP2B蛋白降解來保護心臟，但其有可能減弱阿黴素的抗癌效果並增加繼發性癌症風險，限制了廣泛臨床應用。因而，亟需開發特異性治療藥物以應對阿黴素誘導的心臟毒性（DIC） 。
2024年11月6日，威斯康星醫學院的劉純和斯坦福大學的Joseph Wu團隊在Cell Stem Cell雜誌上發表題為CRISPRi/a screens in human iPSC-cardiomyocytes identify glycolytic activation as a druggable target for doxorubicin-induced cardiotoxicity的文章。研究團隊開發了新型藥物篩選平臺，將CRISPRi/a篩選與“可成藥基因組”單導向RNA（sgRNA）文庫（約2300個基因）相結合，在人誘導多能性幹細胞（iPSC）來源的心肌細胞（iCMs）中進行了高通量篩選，以無偏倚方式篩選DIC相關致病基因和潛在治療靶點。
在初步篩選中，團隊鑑定出CA12、HPGDS、SCMH1和ATP4A為iCMs中DIC的因果基因。特別是，透過基因抑制或敲除碳酸酐酶XII （CA12） ，研究發現可保護iCMs免受誘導的細胞死亡、肌小節紊亂、鈣訊號損傷和電生理異常影響，並在不同患者的iPSC細胞系中驗證了這一保護作用。進一步研究顯示，透過小分子對接篩選得到的CA12抑制劑indisulam能有效減輕DIC。轉錄組分析表明，CA12抑制阻止了阿黴素誘導的糖酵解啟用，從而緩解了iCMs中的異常代謝途徑。最終，在DIC小鼠模型中，團隊驗證了indisulam對心功能具有顯著保護作用。
該研究成功利用新型篩選平臺發現了多個潛在藥物靶點，為DIC靶向藥物及其他心臟疾病的新治療策略開發提供了重要思路。
威斯康星醫學院的劉純助理教授和斯坦福大學研究所的Joseph Wu教授為該論文的共同通訊作者；斯坦福大學的沈夢誠博士為共同第一作者，斯坦福大學的亓磊教授和劉豔霞博士為主要合作者。此外，劉純助理教授的實驗室長期招收心血管方向的訪問學者和博士後，致力於開發結合iPSC和CRISPR篩選的新藥篩選平臺。有興趣者請投遞簡歷。
簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷
製版人：十一
BioART戰略合作伙伴
（*排名不分先後）
BioART友情合作伙伴
（*排名不分先後）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會議資訊
近期直播推薦
