2′-O是在不同型別的RNA中發現的最普遍的RNA修飾之一。然而，參與甲基轉移的酶的特性還沒有很好地定義。迄今為止，纖顫蛋白（fibrillarin，FBL）是唯一已知的小核仁核糖核蛋白（snoRNP）2′-O-甲基轉移酶。是否存在其他的snoRNP2′-O-甲基轉移酶，以及它們在靶向RNA決定細胞分化和功能方面的功能有待闡明。
2024年11月21日，南開大學/中國醫學科學院/北京協和醫學院團隊在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）線上發表題為“Identification of FBLL1 as a neuron-specific RNA 2-O-methyltransferase mediating neuronal differentiation”的研究論文，該研究發現FBLL1樣蛋白1 （FBLL1）是一種2′-O-甲基轉移酶，並發現其促進神經元分化的功能。
該研究發現FBLL1是一個關鍵的snoRNP複合酶，在體外和體內都能將甲基轉移到底物RNA上。此外，FBLL1表現出不同於FBL的2′-O-甲基轉移酶位點選擇性和組織特異性分佈。FBLL1優先在大腦中表達，特別是在人類神經元細胞中，並透過GAP43信使RNA （mRNA）的2′-O-甲基化促進神經元分化。敲除FBLL1，而不敲除FBL，可降低GAP43 mRNA中2′-O-甲基化水平，降低GAP43蛋白的表達，最終抑制神經元分化。總之，該研究發現神經元特異性FBLL1增加了對神經生物學中RNA修飾的見解，併為理解健康和疾病中的2′-O-甲基化提供了線索。
RNA修飾是決定細胞分化和功能的關鍵，並參與各種生理和病理過程。它們是轉錄後RNA分子化學成分的變化。迄今為止，已經鑑定出超過150種不同的RNA修飾，包括最廣泛研究的N6-甲基腺苷（m6A）。RNA修飾在轉錄後調控中的機制是複雜的，因為涉及多種RNA結合蛋白（RBP）活性，包括寫入、擦除和讀取。
最近，在正常器官發育和體內平衡的譜系命運決定過程中，RNA修飾成為基因表達的關鍵轉錄後調控因子，例如，m6A在大腦發育過程中顯著增加，並表現出組織特異性調控。越來越多的研究將RNA修飾失調與多種疾病聯絡起來，包括癌症、感染、自身免疫性疾病和神經系統疾病。揭示RNA修飾的基本分子功能，識別負責書寫、擦除或調節RNA修飾的蛋白質，將加深我們對生命的理解，併為干預人類疾病提供靶點。
2′-O-甲基化（Nm，其中N代表任何核苷酸）是幾乎所有物種中非編碼RNA和編碼RNA中最普遍的RNA修飾之一。最近的資料顯示，Nm也出現在低丰度的RNA中，如信使RNA （mRNA）和其他小核RNA。Nm被證明與RNA穩定性有關，也在更微妙的功能中發揮作用，如基因翻譯；它們甚至與免疫逃避機制有關。然而，各種Nm位點的意義仍然知之甚少，Nm位點如何參與基因調控和mRNA翻譯仍有待確定。
文章模式圖（圖源自PNAS）
儘管經過數十年的努力，Nm相關RBPs的身份仍未得到很好的定義，這限制了對Nm精確生物學作用和功能的進一步瞭解。與m6A和其他甲基化型別不同，沒有發現去除Nm的蛋白質。2′-O-甲基化殘基的形成透過兩種機制實現：要麼是獨立的酶，要麼是盒C/D小核核RNA （snoRNA）引導的核糖核蛋白（RNP）複合物。最近發現了幾個獨立的2′-O-甲基轉移酶，擴大了對不依賴於snoRNA的核糖甲基化的認識。例如，FTSJ3被鑑定為透過TRBP （TAR RNA結合蛋白）募集的HIV的2′-O-甲基轉移酶，以避免先天免疫感知。同時，纖原蛋白（FBL）是唯一報道的盒C/D snoRNA引導蛋白複合物中的2′-O-甲基轉移酶。考慮到Nm的重要性和廣泛分佈，以及眾所周知的用於m6A修飾的蛋白質複合物，可能存在其他依賴於Nm的小核仁RNP （snoRNP）酶，這需要探索。
該研究透過質譜（MS）鑑定了FBL樣蛋白1 （FBLL1）為aNm轉移酶。在體外和細胞中，FBLL1與盒C/D snoRNA和其他核心蛋白形成snoRNP複合物後，將甲基轉移到底物RNA的核糖部分的2-羥基上。與FBL相比，FBLL1在不同組織中表現出不同的底物位點特異性和表達水平，因此具有不同的生物學功能。研究結果表明，FBLL1在神經元細胞中富集，並透過介導GAP43 mRNA的Nm修飾，透過增加GAP43蛋白的表達來促進神經元的分化。
參考訊息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406961121
