▎藥明康德內容團隊編輯
膠質母細胞瘤（glioblastoma）是一種侵襲性非常高的惡性，患者診斷後的生存時間約為10~13個月，5年生存率只有5%~10%。隨著靶向療法和細胞療法的發展，一些腫瘤型別獲得了全新的治療手段，但膠質母細胞瘤卻顯得格外“頑強”，臨床資料顯示，這兩類療法對膠質母細胞瘤患者的生存率幾乎沒有積極影響。而常規療法，例如手術、化療和放療的效果也並不理想，科學家亟需找到一種全新的治療方式，來拯救膠質母細胞瘤患者的生命。
就在本週，《自然》雜誌上的一篇論文展示了一種名為Gliocidin的分子，其代表著殺膠質母細胞瘤素（類似的組詞還有殺菌素bactericidin）。在過去，血腦屏障是藥物進入大腦內部發揮作用的一大壁壘，但作者發現Gliocidin不僅擁有強大的血腦屏障穿透性，還可以精確地靶向細胞發揮作用。其能透過抑制膠質母細胞瘤DNA和RNA的生成來促進細胞應激和死亡。這種高效的大腦滲透性和腫瘤特異性也讓Gliocidin擁有了極為廣闊的應用前景。
根據論文，Gliocidin當之無愧屬於“萬中無一”的分子，作者以多個致癌基因型的膠質母細胞瘤為基礎，透過高通量篩選從一個包含20萬個化合物的分子庫找到了Gliocidin。在細胞測試中，Gliocidin既能有效殺傷膠質母細胞瘤，又不會影響正常的胚胎成纖維細胞生存。
與常規藥物阻止有絲分裂的方式不同，Gliocidin透過降低細胞內部鳥嘌呤核苷酸的水平，來打破核苷酸平衡來引起死亡。本質上來說，Gliocidin是一種前藥（prodrug），因此它要經歷幾個關鍵分子參與的代謝過程後，才能最終發揮作用。
當Gliocidin進入膠質母細胞瘤的細胞內部後，就開啟了一段特殊的旅程，它遇到的第一個關鍵角色是煙醯胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），這種酶會給先將gliocidin轉變成gliocidin單核苷酸，隨後第二種酶——煙醯胺核苷酸腺苷轉移酶1（NMNAT1）會接手改造任務，進一步將gliocidin單核苷酸轉變成GAD+，後者是一種特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。
▲一系列代謝步驟會啟用Gliocidin的抗腫瘤能力（圖片來源：參考資料[2]）
或許你曾聽過煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），作為一種廣泛參與各種生化反應的輔酶，它在細胞代謝中的名聲非常大。但GAD+出現後，就會奪過一些NAD+的風頭，GAD+可以作為一種NAD+類似物來與IMPDH2酶結合，並抑制酶的活性。原本IMPDH2酶負責生成鳥嘌呤核苷酸，在GAD+的擾亂下，鳥嘌呤核苷酸產出急劇下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成並沒有受影響，如此一來細胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，細胞最終因複製應激而死亡。
作者在膠質母細胞瘤小鼠模型中發現，Gliocidin可以隨著血液穿透血腦屏障，隨後逐漸在大腦的外周組織中逐漸累積。接受Gliocidin治療的小鼠，腫瘤進展發生減緩，小鼠生存率會得到顯著提升，並且在缺乏T細胞的情況下，Gliocidin仍然能產生有效的治療效果。
▲Gliocidin可以進入大腦，提升膠質母細胞瘤小鼠的生存率（圖片來源：參考資料[1]）
除此之外，現有的一些藥物也能幫助Gliocidin療效再上一個臺階，比如化療藥物temozolomide可以提升NMNAT1的表達，這相當於給Gliocidin的啟用添上了一把火。小鼠實驗也表明，兩種分子聯合使用可以進一步延長腫瘤小鼠的生存時間。
評論文章指出，“未來，Gliocidin需要進一步開展實驗，來確認其對免疫系統的影響，比如是否會抑制免疫反應。解決這些問題後，Gliocidin將有望成為極具潛力的膠質母細胞瘤新藥，讓攻克這種難治腫瘤成為可能。”
參考資料：
[1] Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z
[2] Molecule enters brain to target tumours. Retieved November 22, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03556-2
本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回覆“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯絡[email protected]。
免責宣告：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作資訊交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支援或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
