乳酸(LA)從細胞透過單羧酸轉運體同調系統穩定地流向細胞外空間，抑制抗腫瘤T細胞免疫。然而，LA是一種天然的能量代謝物，可以線上粒體中氧化，並可能刺激T細胞。
2024年1月23日，華中科技大學黃波團隊在Nature Immunology線上發表題為“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+T cells by shunting lactic acid into mitochondria”的研究論文，該研究表明表明，腫瘤微環境中的LA透過其組蛋白的乳酸化作用，導致更多的質子泵入溶酶體，從而抑制腫瘤反應性CD8+T細胞的活性。而碳酸鋰（Li2CO3，是臨床抗精神類疾病的一線用藥）透過干擾V-ATPase，阻斷溶酶體酸化，使LA從細胞核分流至線粒體氧化，不僅緩解了抑制，而且增強了CD8+T細胞的抗腫瘤免疫。這些發現表明，利用碳酸鋰靶向LA代謝可以支援免疫治療。
人腫瘤細胞產生的LA是正常細胞的40倍，腫瘤微環境中每克LA可達40 μmol。因此，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)被認為浸泡在富含LA的液體中，LA被運輸到TILs的細胞質中，並透過很大程度上未知的機制抑制腫瘤細胞的細胞溶解。然而，較高的pH值(較少的H+)有利於糖酵解酶發揮其活性，這可能部分解釋了LA介導的抑制作用。
臨床上，高LA水平與癌症患者預後不良相關。這些發現共同表明LA是腫瘤微環境中潛在的免疫檢查點分子。然而，LA本身是一種能量來源，可以透過Cori迴圈進行生理利用，也可以直接線上粒體中氧化。LA是否以及如何作為碳源來啟用腫瘤反應性CD8+T細胞尚不清楚。
CD8+Teff細胞LC介導的乳酸代謝模型（圖源自Nature Immunology）
該研究表明，降低乳酸的碳酸鋰(LC)可以抑制LA介導的CD8+T細胞免疫抑制。細胞質LA增加了質子泵入溶酶體。LC干擾液泡ATP酶阻斷溶酶體酸化，挽救溶酶體二醯基甘油-PKCθ訊號通路，促進單羧酸轉運體1定位到線粒體膜，從而將LA轉運到線粒體，作為CD8+T細胞的能量來源。這些發現表明，利用LC靶向LA代謝可以支援癌症免疫治療。
https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0
