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對快速生長的癌細胞來說，設法弄到足夠的能量是頭等大事，它們的細胞增殖和各種細胞功能都離不開能量支援。過往研究發現，許多型別會高度依賴線粒體的氧化代謝，用以維持侵襲性的生長和轉移。這一點也不難理解，畢竟線粒體是細胞的能量工廠，癌細胞理所應當會提升線粒體的工作量。
以急性髓系（AML）為例，這類癌症侵襲性很強，擴增速度很快，這與它們增強的線粒體功能分不開。針對這種快速增殖情況，科學家也認為AML腫瘤的線粒體或許是一種可行的治療靶點。
據最近發表於《細胞-代謝》的新研究，來自得克薩斯大學奧斯汀分校的科學家發現，AML細胞會透過擴大“燃料”的輸送通道來加速線粒體運轉，從而為腫瘤生長提供更多支援，而研究者透過合理降低特定蛋白水平，可以減少癌細胞線粒體的“燃料”供應，抑制腫瘤的生長。
據論文介紹，快速增殖的細胞對氧化煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）的需求很高，而氧化代謝過程中，線粒體就成為了NAD+的樞紐。癌細胞往往會試圖上調NAD+的合成途徑來加速增殖，這對AML腫瘤來說也不例外，許多研究發現NAD+水平越高，AML對化療的抵抗性就越強。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
但在實際治療中，我們無法直接清除個體的NAD+，因為正常的細胞功能同樣是需要NAD+的，這要求我們需要找到並控制癌細胞中特殊的NAD+調節方式。而研究者發現，轉運蛋白SLC25A51恰好承擔了調節NAD+的工作，它會選擇性地將NAD+從細胞質轉運到線粒體內部，從而提升ATP的生產水平。
研究者從一些AML患者處獲得了部分腫瘤樣本，同時他們對細胞的SLC25A51水平進行了檢測，與正常水平相比，AML腫瘤細胞的SLC25A51有著明顯地提升，並且SLC25A51水平越高的患者，他們的治療效果往往也越差。
他們嘗試在多種型別的白血病腫瘤中敲除了SLC25A51，結果可以看到這些細胞中線粒體內部的NAD+水平減少，與此同時腫瘤細胞的增殖受到了明顯抑制。
▲破壞SLC25A51可以降低小鼠的腫瘤負擔（圖片來源：參考資料[1]）
除了在細胞實驗中可行，這種策略對腫瘤小鼠同樣有效。相同時間進行AML腫瘤移植的小鼠，如果降低了SLC25A51的表達，大約在3周後就能觀察到腫瘤負擔降低，與對照組相比，它們脾臟中出現的轉移癌細胞數量更少，小鼠存活時間得到了延長。這種變化不會影響例如糖酵解的其他過程。
同時，抑制SLC25A51可以與常規的化療手段結合，進一步提升小鼠的生存率，研究者認為這是因為SLC25A51的減少，會使癌細胞會對化療藥物更加敏感。
作者指出，未來我們需要尋找一種能安全降低SLC25A51的分子，它需要將SLC25A51降低到基本水平，但是不會影響正常表達。這樣可以特異性地抑制過度表達SLC25A51的癌細胞，而不會對健康細胞產生副作用。
參考資料：
[1] Scientists uncover technique to cut off cancers fuel supply. Retrieved February 20, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-02-scientists-uncover-technique-cancer-fuel.html
[2] Mu-Jie Lu et al, SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.013
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