幹細胞(CSCs)是三陰性乳腺癌(TNBC)細胞中最棘手的亞群，其復發風險高，預後差。然而，根除CSCs仍然很困難。
2024年1月29日，復旦大學餘科達及邵志敏等團隊合作在Cell Reports Medicine線上發表題為“Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究論文，該研究整合了TNBC佇列(n = 360)的多組學資料，以確定CSCs的重要標誌物，研究發現EMSY，誘導BRCAness表型，優先在乳腺CSCs中表達，促進ALDH+細胞富集，並與不良無復發生存率呈正相關。
在機制上，EMSY競爭性地結合對KDM5B酶活性至關重要的Jmjc結構域，重塑蛋氨酸代謝，並以H3K4依賴的方式促進CSC自我更新和腫瘤發生。此外，EMSY在TNBC細胞中的積累使它們對針對體細胞的PARP抑制劑和針對CSCs的蛋氨酸剝奪敏感。這些發現表明，臨床相關的CSCs清除可以透過針對CSCs氨基酸代謝特異性脆弱性的策略來實現。
三陰性(TNBC)是一種生物學和臨床異質性疾病，約佔診斷乳腺癌的12%-17%，由於早期複發率高和治療選擇有限，預後非常糟糕。之前的多組學研究包括465名中國復旦大學上海癌症中心(FUSCC) TNBC患者，描述了一個強大的分類系統，包括四個具有不同分子特徵的轉錄組亞型:間充質樣(MES)、腔內雄激素受體(LAR)、免疫調節(IM)和基底樣和免疫抑制(BLIS)亞型。進一步揭示了每種轉錄組亞型的潛在治療靶點，並對轉移性TNBC進行了一項總稱試驗(FUTURE, ClinicalTrials.gov, NCT03805399)，以評估與這些靶點相關的臨床療效FUTURE試驗顯示出令人鼓舞的客觀緩解率(ORR)為29%，明顯高於傳統化療的ORR(5%-15%)。然而，相應的靶向治療的治療結果並沒有達到預期，特別是對於MES亞型。因此，需要更深入地瞭解MES子型別以識別新目標。基因表達譜顯示，MES亞型在乳腺幹細胞通路中富集，並表現出癌症幹細胞(CSCs)的特徵。
CSCs，也被稱為乳腺啟動細胞，是腫瘤細胞的一個亞群，存在於腫瘤塊中，具有腫瘤發生、自我更新、耐化療、復發和轉移的特點。因此，特異性消除CSCs可能是最重要的治療策略之一。自20世紀50年代以來，已有文獻證明癌細胞依靠糖酵解而不是氧化磷酸化(OXPHOS)來產生能量，氧化磷酸化是一種更有效的產生ATP的過程。相比之下，最近的一些研究表明，來自多種腫瘤型別(乳腺癌、膠質母細胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌)的CSCs依賴於OXPHOS，並且比更成熟的癌細胞具有更低的糖酵解儲備。除了對OXPHOS的選擇性依賴外，一些研究還記錄了CSCs的其他特異性代謝特性。其中包括一些乳腺CSC (BCSC)亞群中脂肪酸β氧化水平升高，乳腺癌中PDK1依賴性代謝重程式設計，活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高，對線粒體翻譯和呼吸成分的優先依賴、和特定氨基酸代謝的啟用增加。總之，這些資料表明，瞭解惡性幹細胞獨特的代謝特性可能是改進CSCs治療的核心。
機理模式圖（圖源自Cell Reports Medicine）
EMSY是原癌基因的產物，其位點在乳腺癌和其他人類癌症中經常被擴增。EMSY和CCND1協同工作，促進肺癌和ER陽性他莫昔芬治療的發病機制。EMSY與BCRA2物理相互作用並抑制BRCA2活性，其過表達誘導BRCAness表型。最新研究表明，EMSY在keap1突變的(NSCLC)中積累可誘導同源重組修復(HRR)缺陷並抑制干擾素反應，從而使其對PARP抑制劑(PARPi)和STING激動劑敏感。此外，EMSY是幾個染色質重塑複合體的一部分，並作為干擾素刺激基因的負調節因子。儘管在小鼠異種移植模型中，EMSY在乳腺腫瘤細胞中的過表達促進了腫瘤的生長和轉移，但對於EMSY在乳腺CSCs中的功能知之甚少。
該研究報道了EMSY介導的蛋氨酸代謝調節的分子基礎及其對TNBC腫瘤發生的貢獻。值得注意的是，作者提出並實驗驗證了一種使用奧拉帕尼(一種PARPi)和膳食中蛋氨酸剝奪的組合策略。該研究證明了腫瘤浸潤性CSCs中代謝、組蛋白模式和功能譜之間的長期相互作用，這為將這些見解轉化為透過靶向其獨特的代謝需求來根除耐藥CSCs的潛在策略奠定了基礎。
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101396
