文｜胡香贇
編輯｜海若鏡
2024年，細胞療法的昂貴已經不再是新鮮的話題。所有人都在想如何讓細胞療法變得更便宜、更通用，比如探索創新支付方式、拓展CAR-T適應症等等。相較於這些來自外部的“治標”方式，在技術上做革新可能是更有效的“治本”解法。
樹突狀細胞（Dendritic cells，下稱“DC細胞”）就是技術革新的方向之一，其廣泛分佈於各組織、器官，是人體內功能最強的抗原呈遞細胞，大眾瞭解的T細胞、NK細胞等能發揮作用主要依賴於它。
在翊博生物集團聯合創始人程鏵看來，這種從“免疫系統最核心”上起步的思路，能夠解決更多適應症開發的難題，比如CAR-T遲遲難以攻克的。理論上也意味著更大的市場空間。
但常規DC細胞方法存在技術複雜度高，製備成本高，難以標準化製備等痛點，DC疫苗仍然未成為現今行業熱點。
北京翊博生物集團有限公司（下稱“翊博生物”）就是在這一背景下成立的，專注於開發工程化DC細胞免疫治療技術，搭建了人類DC細胞資源庫。中國科學院院士、國際歐亞院士陳潤生任公司首席科學家。
2023年末，翊博生物曾完成一項億元級融資。
DC細胞的應用難點
從諾貝爾獎得主拉爾夫·斯坦曼提出“樹突狀細胞”概念算起，DC細胞的發現已經過去將近半個世紀。直到2000年左右，隨著分子生物學、細胞生物學的成熟，針對它的“規模化研究”才終於開始，並逐漸成為現有治療性腫瘤疫苗開發中的重要類別。
但人體血液中的DC細胞數量非常稀少，僅佔白細胞比例的1%左右。要推動相關產品的開發，DC細胞的來源和數量，成為必須要攻克的首要難點。
來源是第一大難題。據程鏵介紹，由於原代DC細胞數量稀少，達不到臨床級別的應用需求，所以領域內常將由單核細胞誘導製備的、具有類似DC細胞功能的產品用於臨床，即MoDC細胞。但MoDC細胞並不是“真的DC細胞”，而是“幹細胞來源的、被最佳化成一個類似於DC的細胞”。其功能與真正的DC細胞功能存在差異。
這也成為此類細胞在臨床上應用多年，但療效一直受到質疑的原因之一。
其次是DC細胞的活性，這包括DC細胞攝取、負載或者遞呈抗原的能力，以及DC細胞向淋巴結迴流的能力等。目前來看，MoDC細胞的活性還有待證實。並且，不同個體來源的，甚至同一個體原來的不同批次的MoDC細胞活性，也都是不確定的。
此外，DC細胞類產品的作用發揮，對其所處的系統要求較高。“DC腫瘤疫苗不是自己‘動手’，而是引導T細胞等去殺死腫瘤，所以DC細胞疫苗發揮作用的前提，是患者的免疫系統未遭破壞。而目前參與臨床試驗或應用細胞治療產品的患者，基本都是標準治療失敗、無藥可治的狀態，他們的免疫系統功能非常低下，進而影響了DC細胞疫苗的作用。”程鏵表示。這意味著選擇臨床試驗的切入點，也是一個問題。
工程化DC細胞技術，開啟免疫技術升級開關
在實際的產品開發中，許多人並未著力到上述來自於“方法學”上的制約，而是將其歸咎為抗原的問題，忽略了“一個高質量的DC細胞是有能力主動攝取腫瘤或病毒抗原的”。
這樣的思路就導致MoDC細胞疫苗在經歷了過往成百上千的臨床試驗後，收穫的評價不過是DC細胞產品安全性很好，但“療效一般”。
自創立起，翊博生物就將研發重點放在了提高DC細胞製備的質量上。公司自主研發的工程化樹突狀細胞擴增技術（CelArts-DC），能夠透過選擇性地擴增外周血中的原代DC亞群，突破MoDC細胞在數量、活性上的難題，同時還可以進行創新性工程化改造，進而開發出更具前景的工程化DC細胞疫苗產品及其它相關產品。
人源的工程化DC細胞，是進行免疫相關基礎研究和應用研究的重要工具。比如T細胞及NK細胞製備、抗原遞呈研究、免疫微環境研究、新抗原篩選驗證、TCR克隆發現、特異性T細胞富集、DC細胞外泌體遞送系統開發等，都可以建立在工程化DC細胞的研究之上。
CAR-T療法的改進是一個最直觀的例子。關於CAR-T療法，大眾已經熟知這是一個把合適的T細胞從人體取出、編輯又輸回的過程。目前獲批上市的CAR-T療法中用到的“T細胞”其實是αβT細胞亞群，在T細胞中總量中佔比近95%。
因為天然的αβT細胞亞群發揮作用依賴於主要組織相容性複合物（MHC），當不屬於自己的αβT細胞進入體內，不僅不會發揮正常的作用，還會導致嚴重的排異反應。正因如此，目前已經上市獲批的都是自體的CAR-T產品。異體通用的CAR-T細胞產品還處於研究階段。所以，在MHC的限制下，想用αβT細胞“創造奇蹟”，還有挺多難關要闖。
於是，科學家嘗試轉向T細胞中餘下5%的γδT細胞：不受MHC限制、能夠直接識別並結合抗原的特點，使其更有望達成“異體通用”的目標。
相對應的，如何擴增數量稀少的γδT細胞也成為難題。當前，行業雖已經具備一些成熟方法，只不過在擴增效率或純度上多少都存在些缺陷。
DC細胞作為諸多細胞背後最核心的“操盤手”，能夠驅動得了αβT細胞，自然也就具備了製備γδT細胞的效能。這一過程中，翊博生物“工程化DC細胞”技術的優勢就在於，透過穩定、批次地製備DC細胞，來帶動質量更高的γδT細胞的批次生產。
藥、資料庫和CRDMO，創業公司需要“多條腿”走路
當一個細胞在技術上達成被開發為一種“相對通用”的細胞療法的可能時，還需要具備什麼條件才能更快落地？這就引出了翊博生物當前除藥物開發之外的另一條業務線：人類DC細胞資源庫。
它的應用與現有的免疫細胞有著很大不同。從技術層面來講，市面上已有的CAR-T，NK，TIL，TCR-T等療法可透過直接殺傷癌細胞來發揮抗癌療效。但不能激發人體內的自身免疫力，也就是“治標不治本”。這種情況下，如果無法百分之百清除體內癌細胞，癌症就會復發。
與之相比，“DC細胞透過誘導自身免疫系統發揮抗腫瘤的作用，是一個主動免疫的過程”。程鏵補充道，當DC細胞被開發做一個相對通用的產品，在完成更高匹配度的配型後，它能夠給患者帶來更明顯的利好。
這是建造人類DC細胞資源庫的一大原因。
“類似於大眾熟知的中華骨髓庫，其作用相當於彙集更多資訊後，尋求得到比直系親屬更高匹配度的配型。DC細胞資源庫就是參照了這樣一種模式。當細胞的大資料被搭建起來，並完成標準化製備之後，癌症患者再來時，就不再需要他的DC細胞，而是透過抽取血液進行分析、配對，找到同類型的健康DC直接用，治療時間將被大大縮短。”
具體到實際的應用和商業化場景，翊博生物方面表示，除提供治療資源外，DC細胞資源庫還能夠為當前的CAR-T、TCR、TIL細胞等技術最佳化提供支援，或與各藥企聯合開展DC細胞資源庫下游技術開發等。
這樣的佈局除技術上的考慮之外，也是基於公司處在相對早期階段，希望“從更多層面拓展業務、提高自身造血能力”的決定。程鏵介紹，細胞治療產品，DC細胞資源庫和CRO、CDMO科研服務三個板塊構成了集團公司的整體業務線。
“比如做藥，對於小公司來說，只要資料足夠硬，其實也可以在IIT階段授權出去，提供一定現金流支撐其他專案開發；而科研服務上，則瞄準差異化優勢，比如透過我們的DC細胞技術搭建腫瘤新抗原篩選平臺，或者藉助DC外泌體技術與更多藥企開展藥物遞送上的合作等。”
據瞭解，目前，翊博生物的DC細胞管線已進入研究者發起臨床試驗（IIT）階段，主要用於晚期實體瘤治療；對外合作方面，2023年，翊博生物相繼與中國醫學科學院腫瘤醫院、深圳市第三人民醫院、安陽市腫瘤醫院等醫療機構簽署合作協議，推進相關產品開發。
