微生物總是生活在不斷變化的環境中。 為了生存，細菌建立了適應這些變化的能力。 其中，代謝通量的重排和蛋白質組的重分配是細菌應對環境變化的常用策略。 比如，當外部營養條件改變時，細胞會及時調整內部代謝活動以合成氨基酸前體等關鍵代謝物，進而引起蛋白質組中不同種類蛋白質 （例如轉運蛋白、核糖體蛋白和代謝酶） 的合成速率。
眾所周知，細胞內的化學反應絕大多數屬於酶促反應。因此，蛋白質組中各蛋白組分的重分配反過來又會影響代謝網路中通量的分佈。然而，現有的工作對細胞代謝通量和蛋白質分配的研究通常是單獨開展的。因此，我們對細胞如何透過交叉調控其代謝通量和蛋白質合成以適應不斷變化的營養條件該科學問題還缺乏充分的理解。
2024年2月2日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所傅雄飛團隊在Metabolic Engineering期刊發表了題為：Cross-regulation between proteome reallocation and metabolic flux redistribution governs bacterial growth transition kinetics 的研究論文。 該研究開發了一種受蛋白質分配約束的動態流平衡分析（dCAFBA） 的新方法。
該方法利用代謝流平衡方法描繪代謝狀態的改變，藉助粗粒化模型模擬蛋白質資源分配的變化，並將酶對代謝反應速率的約束與中心底物代謝速率對蛋白質分配的調節相結合，建立了一個全面的模型，用於預測細菌對外界環境變化的響應。 該方法的獨特之處在於，即便沒有詳盡的酶引數資訊，也能成功預測大腸桿菌在面臨營養條件變化時代謝通量重分佈的動態變化過程。 因此，該模型具有廣泛的應用潛力。
圖1. dCAFBA方法
深入研究中，研究團隊將dCAFBA模型預測的代謝通量動力學資料與已發表的蛋白質組資料進行比對，從而揭示了細菌是如何調整新陳代謝和蛋白質合成以適應不同營養條件變化的。研究發現，在營養豐富時期，計算得到的代謝通量變化與實驗觀測到的蛋白質水平動態變化相吻合；而在營養匱乏階段，則揭示了一種由碳攝取蛋白向代謝酶轉化的代謝瓶頸切換現象。這種切換破壞了代謝通量與蛋白表達水平間的協調關係，導致了先前研究未曾關注的增長過沖效應。
此外，研究團隊將dCAFBA方法進行了擴充套件，研究了有價值化合物的異源合成對細胞生長動力學的影響。他們以番茄紅素（lycopene）為例，模擬預測了在大腸桿菌中外源誘導表達番茄紅素合成基因後細胞生長動力學的變化。該成果為設計實時調節關鍵酶表達的遺傳回路以及提高代謝產物產量提供了重要的模型工具。
該研究揭示了微生物如何精巧地調控其內部代謝網路和蛋白質合成這一耦合系統，以適應不斷變化的環境條件。研究中開發的dCAFBA方法不僅有助於深化我們對微生物生理機制的理解，也為研究代謝途徑的動態調控提供了理論工具。
中國科學院深圳先進院合成所研究員傅雄飛和副研究員白陽為該文章的共同通訊作者，助理研究員袁慧麗和副研究員白陽為該文章的共同第一作者，合成所副研究員李雪飛在模型分析工作中做出了重要貢獻。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院先導B類專項、廣東省基礎與應用基礎研究基金自然科學基金、深圳合成生物學創新研究院及深圳合成生物研究重大科技基礎設施等多個專案的支援。
傅雄飛，研究員，博士生導師，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所所長，定量合成生物學重點實驗室（中國科學院）副主任，深圳合成生物學創新研究院副院長。
課題組主要研究方向：透過定量理論與合成重構結合，圍繞胞內基因迴路與底盤相互作用、空間擴張生物系統的有序結構設計原理等問題開展研究。
課題組現招聘：具有數學、物理、生物學、複雜系統等相關研究背景博士後、研究助理、技術員、客座學生等，歡迎感興趣的朋友聯絡 [email protected] ，簡歷及郵件標題註明“應聘崗位-學校名稱-專業-姓名”。
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論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.ymben.2024.01.008
