引言
代謝綜合徵（MetS）與認知功能障礙和認知損害的風險增加密切相關，遺傳和環境飲食因素的複雜相互作用可能涉及其中。自由脂肪酸受體4（Ffar4）可能連線MetS發展的遺傳和飲食方面。然而，Ffar4在與MetS相關的認知功能障礙中的作用尚不清楚。
2024年2月2日，江南大學朱升龍和陳永泉共同通訊在Science Advances線上發表題為“Microglial Ffar4 deficiency promotes cognitive impairment in the context of metabolic syndrome”的研究論文，該研究發現Ffar4在MetS小鼠和MetS患者的認知功能障礙中下調。Ffar4的常規和小膠質細胞條件敲除加劇了高脂飲食（HFD）誘導的認知功能障礙和焦慮，而小膠質細胞Ffar4過表達改善了HFD誘導的認知功能障礙和焦慮。
從機制上講，作者發現小膠質細胞Ffar4透過I型干擾素訊號調節了小膠質細胞的活化。小膠質細胞消耗和NF-κB抑制部分逆轉了小膠質細胞特異性Ffar4敲除MetS小鼠中的認知功能障礙和焦慮。綜上所述，這些發現揭示了Ffar4在負性調節NF-κB-IFN-β訊號傳導中的一個以前未被重視的作用，併為延緩MetS相關認知衰退提供了一個有吸引力的治療靶點。
代謝綜合徵（MetS）已成為全球健康關注的焦點，其絕對和相對患病率逐年上升。MetS包括糖尿病、脂肪肝、肥胖等代謝紊亂，導致慢性炎症狀態和脂質代謝紊亂，引起高三醯甘油血癥，進而廣泛損害器官和組織，包括中樞神經系統（CNS）。流行病學和臨床研究強烈提示，MetS顯著增加了患痴呆症和認知功能下降的風險。遺傳和環境因素共同促成了與MetS相關的認知功能障礙，這與生活方式和飲食攝入的變化密切相關。因此，生活方式改變和飲食調整可能代表了一種有效的治療方法。然而，長期的人體控制研究具有挑戰性，而與MetS相關的認知功能障礙的確切病理生理機制仍然不明確。因此，考慮到營養感知在代謝調節中的重要性，透過營養感知的角度研究認知障礙與MetS之間的生物學聯絡是一條潛在有價值的研究途徑。
模式圖（Credit: Science Advances）
G蛋白偶聯受體是最具藥物靶點的受體，已得到廣泛研究。在自由脂肪酸受體（FFARs）方面，它們的啟用在多種生物學過程中起重要作用，並被認為參與調節葡萄糖或脂質代謝。目前已確定的FFAR家族成員包括Ffar1（GPR40）、Ffar2（GPR43）、Ffar3（GPR41）和Ffar4（GPR120），它們可能在橋接與MetS相關的認知功能的遺傳和環境因素之間起作用。Ffar2和Ffar3主要被短鏈脂肪酸識別和啟用，而Ffar1和Ffar4被中長鏈脂肪酸（LCFAs）啟用。Ffar4廣泛表達於各種組織中，主要作為LCFAs的受體。
一些研究表明，來自不同組織的Ffar4可能具有生物學上的區別。詳細描述Ffar4在不同組織中的生理功能至關重要，並提供瞭解釋ω3多不飽和脂肪酸（PUFA）試驗矛盾結果的可能機制。大腦富含Ffar4配體（ω3 PUFAs），其水平與患痴呆症及相關結局的風險相關。絕大多數Ffar4研究集中在外周系統，對中樞神經系統的潛在貢獻關注不足。因此，Ffar4在MetS相關認知功能障礙中的作用，如果有的話，仍有待確定。
該研究發現Ffar4在MetS小鼠和患認知障礙的MetS患者中下調。特定刪除小膠質細胞中的Ffar4加重了MetS相關的認知障礙和焦慮，而在小膠質細胞中特異性過表達Ffar4改善了MetS相關的認知障礙和焦慮。從機制上講，該研究發現小膠質細胞Ffar4透過I型干擾素（IFN）訊號傳導負性調節小膠質細胞的活化。
原文連結
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7813
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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