烯烴催化雙烷基化
有機化學的一個關鍵目標是開發快速合成C(sp3)-C (sp3)鍵的新方法，並利用這些方法獲得結構複雜的三維藥物分子。傳統的交叉耦聯模式依賴於氧化加成、金屬轉化和還原消除機制步驟，這些步驟限制了潛在耦聯夥伴的範圍。相比之下，雙分子均取代(SH2)催化透過基於碳-金屬鍵強度的自由基分選機制將一級自由基與二級或三級自由基結合。由於這種獨特的自由基分選機制與官能團無關，因此豐富的自由基前體，如醇、酸和鹵化物，可以以任意組合偶聯，從簡單的原料生成複雜的產物。這種新方法極大地擴充套件了C(sp3)-C (sp3)鍵的形成途徑。雖然自由基分選SH2催化已被證明可以從多種自由基前體構建單個C(sp3)鍵，但更具挑戰性的三組分自由基分選機制尚未得到證實。而非活化烯烴區域選擇性活化的方法是非常需要這種三組分自由基分選機制的。烯烴廣泛存在，同時在烯烴上構建兩個C(sp3)-C (sp3)鍵將極大地加速獲得富含C(sp3)的藥物分子。由於烷基金屬配合物傾向於β-H消除，現有的烯烴雙烷基化方法仍然非常有侷限性，要麼依賴輔助官能團直接雙烷基化，要麼依賴特定基態自由基陷阱的存在。一種理想的方法是形成兩個不同的自由基，並在未活化的烯烴上選擇性地新增自由基。
為此，來自美國普林斯頓大學的David W. C. MacMillan教授（因在“不對稱有機催化方面的發展”獲得2021年諾貝爾化學獎）團隊報道了一種使用SH2催化在未活化的烯烴上對親電自由基和親核自由基進行分選的方法。該反應可以原位形成三種不同的自由基，然後透過位阻大小和電子來區分，允許區域選擇性形成所需的二烷基化產物。這項工作大大簡化了獲得富含C(sp3)的藥物分子的過程，並開發了一種獨特的烯烴雙烷基化方法。該工作以題為“Alkene dialkylation by triple radical sorting”發表在《Nature》上。
【催化方法的開發】
作者首先嚐試將親電子烷基自由基(如三氟甲基或二氟醯基自由基)新增到烯烴中。隨後生成的自由基與親核烷基自由基的自由基-自由基重組，在一次轉化中生成二烷基加合物。但該雙烷基化反應不能以良好的區域選擇性進行，但能夠引入鎳催化劑通常難以引入的缺電子烷基。在反應過程中，會形成三個不同的自由基，因此必須有效地進行自由基分選。在沒有任何分選催化劑的情況下，設想的轉變不會進行。相反，有害途徑，包括歧化，烷基-烷基二聚化和氫原子轉移(HAT)將會佔據主導地位。我們假設一種合適的SH2催化劑可以促進外層C(sp3) -C (sp3)鍵的形成，可以用來對這三種同時產生的自由基進行分選，使其產生烯烴雙化烷基化反應。為了使假設的自由基分類有效，所使用的化學分析劑必須能夠優先結合伯烷基自由基，而不是高能親電烷基自由基和次級或三級自由基，同時仍然能夠對C(sp3) -C (sp3)鍵的形成進行外層雙分子均溶取代。作者揭示了透過在未活化的烯烴存在下同時生成親電烷基自由基和一級親核自由基來進行烯烴二烷基化的一般策略。SH2催化的官能團廣泛相容性質允許使用市售的伯醇和缺電子的烷基氯作為自由基前體，從而有可能獲得超過2×1015種富含C(sp3)的二烷基醯胺產物。
圖1. 反應概述
【反應機理】
作者設想烯烴的烷基化將透過下圖所示的機制進行。伯醇1在苯並惡唑鹽(NHC)上縮合形成原位加合物2。同時，光催化劑3的藍光激發可獲得長壽命的三重態激發態4。Stern-Volmer分析表明，4與2發生了還原淬火。隨後的去質子化和易發生的β-裂解提供所需的伯烷基自由基(6)和芳香化副產物。然後叔烷基自由基可以被高價鎳(SH2)吸附，生成鎳-烷基配合物(8)。為了關閉光催化迴圈，還原態的IrII(9)能夠還原一個α-醯基烷基氯10(或dMesSCF3(OTf))，產生一個親電的碳中心自由基(11)，可以加入到一個未活化的烯烴(12)中。自由基探針支援能夠被進一步功能化的叔自由基(13)的形成。這種親核叔自由基可以與8發生SH2反應，從而使7再生並形成所需的二烷基化產物(14)。這個反應成功的關鍵是對許多瞬態自由基進行了自由基分類，包括電子上的，透過加成烯烴；以及空間上的，透過與高價鎳配合物的結合。作者設想這種新穎的機制正規化可能為非活化烯烴的雙化反應提供一種通用的、模組化的策略。
圖2. 反應機理
【反應適用範圍】
作者選擇三氟甲基和二氟乙醯胺自由基作為親電的烷基自由基夥伴，因為這兩個基團在藥物開發中都很重要。對於主要的自由基夥伴，作者選擇使用甲基自由基，因為它有能力對藥物的性質產生有利的影響(稱為甲基效應)。這種偶聯反應對廣泛的烯烴型別具有極高的相容性。親核性相對較低的未活化末端烯烴可以以較好的產率進行二烷基化，可以承受質子官能團(15，16)和均溶性不穩定的烯丙基苯基C-H鍵(17，18)。配位飽和的SH2催化劑不能氧化加成，因此，含芳基和烷基鹵化物的乙烯醚和烯醯胺的二烷基化收率很高(19-21)。四元中心的生成是有機合成中一個長期存在的挑戰，可以透過4，5，6和7元環以及無環1,1-二取代烯烴來實現(22-27)。值得注意的是，叔硼酯(28)，醚(29)和脲(30)在該反應條件下可以有效地形成。此外，一系列1,2-二取代和三取代的烯烴也可以是合適的底物(31-34)。作者也成功地二烷基化了幾個複雜的生物活性分子，證明了反應條件的溫和和實用性。艾非康唑(35)、帕羅西汀衍生物(36)、vinclozolin(37)、retapamulin(38)、奎寧(39)和ataluren衍生物(40)的二烷基化率很高，表明該反應具有耐受叔胺、醇、硫化物、喹嘌呤和易氧化加成的惡二唑的能力。這些結果表明，該方案應適用於烯烴的後修飾反應。
圖3. 烯烴的適用性
隨後作者測試了該反應條件對親電性自由基夥伴的適用範圍。選擇烷基氯化物作為自由基前體是因為其易於合成、較高的商業可用性和更強的穩定性。作者發現，從α-酯到α-二氟酯自由基(41-43)，跨越一系列親電性譜的醯基自由基反應收率很高。乙醯胺(44)是藥物中普遍存在的部分，而取代的二氟乙醯胺(45)在基於片段的藥物開發中尤為重要，它們都可以透過二烷基化方案納入反應體系。合成有用的Horner-Wadsworth-Emmons試劑(46)和醯氯化物(47)的收率很高，並提供了進一步反應的潛力。除了醯基自由基外，作者還發現了許多其他親電性碳中心自由基也是可行的親電性自由基夥伴，包括二氟磺醯(48)、二氟苯(49)和腈基(50)自由基等。
最後，作者探討了伯醇偶聯夥伴的範圍。透過該偶聯方法納入了廣泛的藥學上相關的烷基片段。使用市售的13C甲醇偶聯在季碳中心引入了一個同位素標記的甲基(51)。此外，一系列醇也被發現是有效的烷基偶聯夥伴，包括醚醇(52)、蘇氨酸(53)、絲氨酸(54)、新創木酚(55)和其他二醇(56，57)。二醇底物的反應對伯醇具有完全的區域選擇性。這些複雜的偶聯產物(53-57)具有一個自由羥基，可以透過NHC活化進一步衍生化。此外，4元環(58)或無環底物(59)中的1,1-二取代烯烴被觀察到可以與Cbz-glycinol進行有效的烷基化。值得注意的是，1,2-二取代烯烴(60)也很容易二烷基化，提供了一個正交保護的morpholine支架。透過將二烷基化產物製備成複雜的富含C(sp3)的結構，證明了該方案的複雜性構建潛力(61，63)。61的叔醇被NHC啟用，隨後的苄基化有效地生成第二個季碳中心(62)。在63的例子中，叔醇作為自由基前體與脫氫丙氨酸烷基化生成複合支架64。
圖4. 自由基適用性
總結，該工作開發了一種全新的形成季碳中心的外層C(sp3)-C (sp3)鍵的策略。經過測試後發現，大量未活化的烯烴均可以被二烷基化，並具有優秀的官能團耐受能力。該工作所描述的方法策略為C(sp3) -C (sp3)成鍵烯烴雙官能化的未來發展提供了一個框架。
來源：高分子科學前沿
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