成果簡介
C-H鍵與CO2直接羧基化是一種有吸引力的策略，可以合成高原子、高階和氧化還原經濟的有價值羧酸。雖然該領域已經取得了很大的進展，但由於叔C(sp3)-H鍵固有的惰性和顯著的空間位阻，催化羧化仍然是一個挑戰。基於此，四川大學餘達剛教授（通訊作者）等人報道了叔苯基C(sp3)-H鍵與CO2透過可見光光氧化還原催化直接羧化。在藥物化學中具有重要意義的各種全碳季羧酸（ACQCAs），以高收率成功地製備出來。這種直接羧基化的特點是官能團耐受性好，底物範圍廣，操作條件溫和。
此外，該方法能夠高效、快速地合成關鍵藥物或生物活性分子，如碳戊烷、焦酚和PRE-084（σ1受體激動劑），並利用目標羧酸的定向能力促進C(sp2)-H鍵的各種功能化，從而突出了其實際應用。機理研究表明，碳離子作為與CO2反應的關鍵中間體，是透過連續的光誘導電子轉移過程，透過單電子還原苯基催化生成的。
相關工作以《Visible-Light Photoredox-Catalyzed Direct Carboxylation of Tertiary C(sp3)-H Bonds with CO2: Facile Synthesis of All-Carbon Quaternary Carboxylic Acids》為題在《Journal of the American Chemical Society》上發表。
餘達剛博士，1986年9月出生，2007.07本科畢業於四川大學化學學院；2012.07博士畢業於北京大學化學與分子工程學院；2012.10—2014.12 德國明斯特大學進行博士後研究，洪堡學者；2015.01（28歲）成為四川大學化學學院教授/博士生導師；2018年國家自然科學基金委優秀青年基金；2022年國家自然科學基金委傑出青年基金。研究方向：二氧化碳利用、自由基化學（可見光化學、電化學）、廉價金屬催化。
其他詳見網頁：https://chem.scu.edu.cn/info/1045/5732.htm.
圖文解讀
在反應溫度為60 °C的藍色LED照射條件下，在CO2常壓下，以2, 4, 5, 6-四(9H-咔唑基)間苯二腈（4CzIPN）作為光催化劑（PC），環己硫醇（CySH）為助催化劑，PivOCs為鹼，開始了原料異丙基苯1a中C(sp3)-H鍵的光催化羧化研究。透過系統地篩選反應條件，包括鹼、溶劑、溫度和PC的量等，確定了標準反應條件：1（0.2 mmol，1當量），4CzIPN（10 mol%），CySH（20 mol%），PivOCs（2當量），DMF（1.5 mL），在反應溫度為60℃、30 W藍光LED、CO2氣氛下照射24小時，2 N HCl猝滅後給出分離產率。
圖1.利用CO2羧化合成ACQCAs
表1.反應條件的最佳化
表2.底物拓展
圖2.合成功能性有機分子
透過機理研究，以闡明C(sp3)-H與CO2羧基化的機理。在自由基抑制實驗中，在標準體系中加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）作為自由基清除劑，檢測到TEMPO-加合物12和13，並定量回收起始材料。結果表明，自由基中間體可能參與了這一過程，硫醇和PivOCs在催化迴圈中都起著至關重要的作用。在反應混合物中加入10當量的D2O，可以得到氘化的底物d-11，產率為80%，氘摻入率為24%，表明在這種轉化過程中可能形成苯基碳離子。在DMF中使用飽和PivOCs進行了淬火實驗，發現CySH的加入對猝滅沒有顯著影響，說明PivOCs在猝滅光激發光催化劑（PC*）中起著關鍵作用。
圖3.機理研究
作者提出了一個可能的催化迴圈機制：首先PC*I被PivOCs還原猝滅，隨後脫羧，生成tBu自由基II和還原性光催化劑（PC•−）III。形成的tBu自由基II隨後被硫醇淬滅，生成巰基自由基IV。該巰基自由基IV接著與底物1反應，生成叔苄基碳自由基V並再生巰基。叔苄基碳自由基中間體V具有更大的負還原電位，然後被PC•−III二次光激發產生的高度還原的PC•−*物種VI還原。這個ConPET過程導致關鍵的苄基碳中間體VII的形成。最後，對CO2進行親核攻擊，並進行質子化反應，產生所需的ACQCAs2。
圖4.可能的機理
Visible-Light Photoredox-Catalyzed Direct Carboxylation of Tertiary C(sp3)-H Bonds with CO2: Facile Synthesis of All-Carbon Quaternary Carboxylic Acids.J. Am. Chem. Soc.,2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c09558.
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