本文是紐約大學醫學院生物化學和分子藥理學教授Itai Yanai和杜塞爾多夫海因裡希·海涅大學生物資訊學教授Martin J. Lercher發表在Genome Biology的系列評論文章。原文標題“What is the question?”現標題為譯者所加。
文章借用諾獎得主François Jacob提出的“夜間科學”概念，講述作者在科研過程中探究假設和問題方面的心得。不同於大眾視野中井然有序、邏輯嚴謹的“日間科學”，“夜間科學”是指在提出假設之前的探索過程——想法尚未成熟的時候，科學有其跳脫、含混、盲目的另一面（參見前文“不發論文的時候，科學家們都在晚上做什麼？”）。
撰文 | Itai Yanai、Martin Lercher
翻譯 | 周舒義
斯蒂芬·霍金在1976年提出了一個重要觀點，後來被稱為資訊悖論。這是一個極其深刻和重要的觀察。霍金沒有得到正確答案，但這並不重要，重要的是他提出了正確的問題。這引發了一場爭論，花了25年才得以解決。
——萊昂納德·薩斯坎德（Leonard Susskind，美國物理學家）
公眾對科學的最大誤解，是認為科學家致力於解決問題。實際上，科學家主要是在創造問題。我們之前介紹了弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）提出的日間科學和夜間科學的概念：朝著既定目標前進，在實驗室或電腦前解決問題，這是日間科學；思緒自在遊蕩，產生新想法，發現隱藏的聯絡，這是夜間科學。把科學想象成一個邏輯嚴密、循序逐步的過程當然比較容易。但正是在夜間科學這一不可預測、徘徊不定的過程中，會產生新的問題，為新發現鋪平道路，深刻改變我們對現實的看法。
你有什麼問題，？
想象一下，時間回到1900年，在蘇黎世聯邦理工學院，你是海因裡希·弗里德里希·韋伯（Heinrich Friedrich Weber）教授辦公室牆上的一隻蒼蠅。
“有什麼我能效勞的，愛因斯坦先生？"教授看著他最不喜歡的學生，語氣嚴厲。
“教授，”那位莽撞的學生開口了，“理論物理有哪些懸而未決的重大問題？我想解決它們。”
“唔，年輕人，只要你常來聽我的課，你就肯定清楚，當今有三大難題尚未解決。以你的天賦，解決它們是痴心妄想。但我還是給你再講一遍：一、我們要如何改變時間概念，使麥克斯韋方程組和觀測到的光速不變相符？二、光以分立單元的形式吸收和發射，如何避免這與黑體輻射概念的矛盾？最後，如何將引力理解為時間和空間的彎曲？”
帶著這些問題，年輕的愛因斯坦衝回他的冷板凳。這位充滿好奇心的科學家逐一解決問題，大膽邁出每一個邏輯步驟，他勢如破竹，每一步都邁向優雅的結果。他在40歲時解決了所有三個問題，成為今天我們熟悉的科學圖騰。這就是科學進步的康莊大道：領域大牛尋覓科學大廈的缺漏之處，列出待解決的主要問題，然後全世界的研究人員為此絞盡腦汁，直到某個幸運兒得出答案。
為加速這一科學程序，公開列出的科學問題清單並不鮮見。美國國家癌症研究所（NCI）釋出了癌症研究領域的挑戰性問題，並給予研究資助。數學家列出七個至今未解的“千禧年難題”，每個問題懸賞一百萬美元獎金。維基百科列出了包括物理、化學、生物、醫學和神經科學在內，14個不同學科的未決問題清單。那麼我們是否可以順理成章地期待，各領域大牛在十年後歡聚一堂，提名答出這些問題的聰明人，頒發獎金獎牌，然後編制下一個“十大問題清單”？出人意料的是——或許也可以說意料之中——如果列出1990年到2015年生命科學領域的所有重大發現，再對比此前列出的問題清單，你會發現兩者幾乎沒有交集（表1）。
你可能已經猜到了，從一開始，愛因斯坦所謂的“三大難題”清單純屬子虛烏有。他有的只是一些與物理現象相關的疑難，這些疑難主要來自他自己的思考。讓我們以第一個疑難為例。愛因斯坦還在上學的時候，他就發現了一個有趣的悖論：如果想象自己以光速追趕一束光，那麼這束光看起來應該是一列振盪而停滯不前的電磁波——但這會與麥克斯韋方程組矛盾，後者可以完美解釋電磁輻射的性質。多年來，愛因斯坦一直試圖修改麥克斯韋方程組，解決這一矛盾。他一次又一次地失敗了，直到一天晚上，他跟朋友發完牢騷，在回家的路上靈光一閃：問題不在麥克斯韋，而在時間。如果我們對時間本身的認識是錯誤的呢？在某個時刻，愛因斯坦並沒有和方程死磕到底，而是放任思緒自由飄蕩。換句話說，在夜間科學的思考中，他終於抵達瞭解開疑難的關鍵問題：能否改變我們對時間的認識，讓一切變得自洽？這個問題並非別人佈置，而是愛因斯坦自己發現的。
對著問題清單按圖索驥的困難在於，所有好問題都已經被解決了，特別是那些能被解決的問題。那麼，為什麼科學家們並沒有拋開問題，去放任思緒飄蕩呢？相反，“要有一個明確的問題”似乎是他們下意識的想法——畢竟，幾乎每篇科學論文的線索都是從一個明確的問題開始，然後朝著答案單刀直入。事實上，科學家們講述新發現的方式，可能更多是在反映人類如何交流知識，而非這些知識的實際產生過程。這不光是因為人們素來喜歡好的故事——為了把來龍去脈講清楚，邏輯環環相扣的線性說明確實是最有效的方法。在論文的線性敘事幕後，他們可能仍會花大量時間在黑夜裡四處遊蕩，尋找問題。但一旦撞見對的問題，就會改變我們的想法，甚至徹底扭轉整個研究方向。
未知的未知
我們常把知識體系比作一面牆：零碎知識像牆磚一樣拼嵌成一個整體，構成了某方面的已知領域。這個隱喻暗示，要推動科學發展，就要加固、擴充套件這面知識之牆，提高其解釋能力，將其延展到教科書之外。牆上的漏洞被視作“知識缺口”，我們可以填補這些缺口，完善、充實現有理論。解決一個特定問題，往往就是在廓清知識之牆的一角。
但是，這幅圖景會給人一種錯誤的印象，即知識和知識的積累是可以精心規劃和嚴密安排的。相反，科學發現的本質就在於它們不可預料：新發現可能會和已有知識體系格格不入。儘管研究初衷或許是為了填補某處空白，但實際結果可能並不是對的那塊拼圖，而是開闢一個意想不到的全新領域：我們有時不得不建造一面與舊牆垂直的新牆，甚至要把舊牆拆掉一部分。對許多人來說，這個觀念不那麼讓人舒服，畢竟我們更喜歡一個整潔、美麗的世界，可以用一套理性的邏輯加以闡明。然而，科學最有趣的未知事物是未知的未知——在不期而遇之前，我們甚至不會意識到它們存在。
一個真正全新的問題，也就是未知的未知，是不可預料的。提出這樣的問題不僅需要日間科學，還需要夜間科學的工作，但這方面往往被問題的解決過程掩蓋了。在某些情況下，科學家們可能會花費多年時間來解決這個問題，就像文章開頭提及的霍金那樣。他們接受系統訓練，學習日間科學的研究方法——實驗的設計和把控；而夜間科學往往就只能靠自己慢慢摸索：新來實驗室的學生通常負責驗證假設，他們可能會把科學和驗證假設劃等號。許多年輕的博士後被告知，解決別人佈置的課題，那是博士生的任務，現在他們必須靠自己去尋找未知的未知。
科學界列出的既有問題（例如表1和表2左欄所列）通常都十分籠統，無法啟發新的研究方向。要回答這樣的問題，往往需要重新組織、表述原始問題，使其重新聚焦。這會揭示問題新的方面，並且只有在對現象有了深刻洞察後才可能做到。舉例來說，“微生物組會影響腫瘤生長嗎？”這是個合理的問題，但它只能作為探索的起點。稍作分析，繼而透過大量夜間科學思考，我們可能會回過頭來問，例如，“微生物組是否會成為腫瘤‘共犯’，受其操縱？”或者“細菌會進入腫瘤細胞內嗎？”這些新問題才可能產生可供檢驗的全新假設。
有時，新問題提出的初衷甚至未必針對某個具體的既有問題，卻可能會以一種意想不到的方式引出後者答案。我們對某個領域的無知往往為問題湧現提供了沃土，進一步發掘新問題則需要對該領域進行深入研究。例如，弗朗西斯科·莫希卡（Francisco Mojica）提出了一個全新的假設，解釋了為什麼細菌基因組具有一種特殊結構——研究人員稱之為“規律間隔、成簇的短迴文重複序列（CRISPR）”，其間有著序列看似隨機的等長“間隔區”。在莫希卡之前，鮮有科學家對這種奇特的結構感興趣。關於CRISPR，問題可以表述為“為什麼細菌會有CRISPR元件？”但是，這種問題過於籠統，讓人無從下手，間隔區也在很大程度上被忽視了。而莫希卡卻問道：“間隔區和已知DNA序列的相似性說明了什麼？”這個問題一針見血，它孕育自夜間科學，進一步的解答則由嚴格縝密的日間科學來完成：間隔區是病毒序列的副本，引導細菌的後天免疫系統抵禦相應病毒入侵，並摧毀其DNA。表2列出了讓問題重新聚焦、取得突破的更多例子。
“講故事”
正如文章開頭薩斯坎德對斯蒂芬·霍金的評價那樣，如果一位科學家提出了一個重要問題，那麼即使他給的答案後來發現是錯的，他也仍然會因提出問題而受到讚譽。這是因為，一個前無古人的問題，理所當然會超出舊有認知：解答問題只需按部就班合乎邏輯，提出問題卻需要向未知領域不合邏輯地縱身一躍——這正是夜間科學的特徵。
那麼，為什麼實際情況看起來並非如此呢？為什麼比起問題，人們似乎更重視答案？這可能是因為，一個新問題的力量太過強大，足以扭轉我們的現實。問題往往會抹消它本身的起源——一旦問題提出，就很難想象在它提出之前是什麼樣子。問題能夠揭示現實的一個新方面，隨後人們的注意力會立即被尋求解答吸引。為了直觀說明這一點，以《紐約客》漫畫大賽為例——你要為一幅漫畫起一個有趣的標題。這是一項艱鉅挑戰，任何嘗試過的人都深有體會（如圖1，請讀者試試看！）。不過，一旦你讀到別人的標題，你就很容易形成定勢，再難跳出這個框框（參考標題藏在圖2題注裡）。同樣，一個新的科學問題一旦提出，似乎就顯而易見了（比如“CRISPR間隔區和已知DNA序列的相似性說明了什麼？”）——但這並不意味著問題在提出前也那麼顯而易見。
圖1 《紐約客》漫畫大賽：你能給這幅漫畫起一個有趣的標題嗎？| Credit: www.JackZiegler.com, licensed from the New Yorker issue May 9, 2005
尋找問題可能很有趣，就像想漫畫標題一樣，但這也可能讓人感覺極其困難。公眾通常期待科學家無所不知，然而我們在日常工作中常常感覺自己很“蠢”。科學是一門處理我們尚不瞭解的事物的藝術。正如德國和美國火箭之父沃納·馮·布勞恩所說：“研究就是我自己都不知道自己在做什麼的時候所做的事情。”科學就是這麼讓人謙卑。對年輕科學家來說，他們往往很難理解：不知道答案，甚至不知道問題，這是再正常不過的事情。學會擁抱這種不確定性，是我們作為科學家走向成熟的一部分。
尤里·阿隆（Uri Alon，分子生物學家）直觀形象地描述了我們重新發掘問題的過程。根據我們對特定主題“A”的瞭解，研究人員預測應該可以到達“B”點，這是一個看起來很有趣的科學目標（假設）。然而在研究過程中，情況不可避免越來越複雜，障礙層出不窮，研究人員不得不反覆迂迴。很快他就迷失了方向，不見路途發端（似乎突然搖搖欲墜），也不見其終極（似乎遙不可及）。尤里把這種情況稱為“雲裡霧裡（being in the cloud）”——你迷失了原來的問題，但出現這種情況的原因本身就很奇怪，可能會有什麼激動人心的發現蘊含其中，值得加以研究。從雲中看去，情況似乎令人絕望，但尤里認為“雲”是科學的標誌：如果你身在雲端，那麼你可能偶然發現了一些很隱蔽但又有趣的東西。學生對尤里說：“我很困惑。”尤里回答：“哦，很好——這麼說你在雲裡霧裡！”最終，雲中浮現的新問題可能會把我們帶到一個意想不到的目的地“C”。
圖2 科學方法的顯性（日間科學）與隱性（夜間科學）視角。
圖1中漫畫的獲獎標題是“Neither the time nor the place, Doug!”（道格，時間不巧，地點不巧！）
擁抱不確定
儘管反覆修改假設可能會花很長時間，科學方法通常被認為是一個從問題到答案的簡單過程。但現實情況遠沒有這麼井然有序：它通常始於一個話題和一些現象，從中可以總結出一些模式，提一些相關問題，這時我們可能還遠沒有提出任何明確假設，也沒有進行任何直接檢驗（圖2）。就我們的經驗來說，即使專案一開始就有一個非常具體的假設，最終結果也通常會和初始預期大相徑庭。
因此可以說，沒有計劃、也不試圖重構或解決特定問題的夜間科學，可能反而最卓有成效。一個拋卻假設的科學家可以自由地探索、建立聯絡。從某種意義上講，對事物任何應然的預期——也就是假設，都是一種負擔，可能會阻礙我們潛在的新想法。一旦夜間科學闡明、重構問題，研究人員就可以充分運用日間科學的力量來解決它。從這個意義上講，重大發現常常既是答案，也是問題本身。
基礎科學受好奇心驅動，大部分工作都是自由探索，夜間科學是其中的一個基本部分。然而，資助機構往往要求研究必須有明確的方向和假設。雖然夜間科學的部分工作只需要坐在椅子裡喝喝咖啡就能完成，但我們在剩下的時間裡仍要面對龐大、複雜的資料集。如果不為這些工作提供資助，可能會扼殺新問題產生，阻礙科學進步：在科學研究中，最終解決的問題往往不是最初提出的問題。
當然，我們所有人都會花很多時間來解決已經提出的問題。例如，我們可能會研究基因的特定調控結構或基因家族的進化過程。但這通常是出於一種希望：這些問題的解決能引出一個新的、令人興奮的問題。人類基因組測序就是一個很好的例子：最初的科學問題很明確（“人類基因組的DNA序列是什麼？”），但真正令人興奮的問題在此之後才會現身。
如果一個想法確實出乎意料，那麼它就不可能來自按部就班；相反，我們只能在夜間科學的指引下摸索前行，從不同現象出發，追獵未知問題。擁抱這種不確定性，向上飛行直抵雲端，即使感到無知和迷茫，這也是一件自由和令人興奮的事情。夜間科學——這個孕育問題和想法的領域，顯得如此神秘，甚至不被名狀。但我們認為，它仍有規律可循，這也是本系列後續文章將要討論的內容。
原文：https://doi.org/10.1186/s13059-019-1902-1
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