從本科和直博先後就讀於美國哥倫比亞大學和美國加州理工學院，到發表 Cell 一作論文。95 後女生張雅蒙一路走來，在鬆弛感和不斷摸索之中，找到了自己的科研的方向——研究鹽攝入與水鹽平衡。
圖 | 張雅蒙（來源：張雅蒙）
初高中時她就讀於目標北清的北師大附屬實驗中學競賽班，高二時正式決定出國。很多數理化生知識她在國內的高一已經學完了，“所以大學四年好像就不用聽理科的課了。”張雅蒙開玩笑道。
她繼續說：“哥大很重視核心課程，所以我上了很多哲學文學藝術必修課。如果我有機會給學妹學弟提建議，我不會盲目建議學生物或者讀博，但我會建議在大學時多讀一些蘊含著人類璀璨文明的著作。
她說，可能當時讀的時候並不能充分理解作者在說什麼，但是有些內容會在塑造我們的價值觀和世界觀的時候默默發揮作用。
也許有一天我們會突然頓悟，原來自己現在想的就是書中提到過的。“我很享受這種思想碰撞的喜悅，同時也會感嘆自己精神上的成長。”其表示。
張雅蒙自我調侃稱，雖然大學沒怎麼好好聽課，但卻也是一個目標明確的人。她很早就確定要繼續深入生物領域，大一就開始進入實驗室。
“我沒有想到的是，我在大學期間參加的研究突然今年在 Science 發表了。當時在實驗室學習工作挺努力的，很開心我的導師還記得我，”她說。
大二，她去美國西奈山醫院急診室實習，藉此堅定了只想做科研不想當醫生的想法。大三，她開始進入哥大教授查爾斯·祖克（）的實驗室並開始研究味覺。
後來，她也對人機互動產生了興趣。但接觸其他領域之後更讓她堅定了味覺和腦神經是自己喜歡做的東西。於是她申請來到加州理工學院的腦神經專業，目前正在讀博士五年級。
而她前不久擔任第一作者的 Cell 論文，正是一項關於鹽的研究。人們常說民以食為天，正因此關於味覺和進食行為的研究，一直是腦神經中的一個重要分支。但是，之前的研究重點都偏向於糖類味覺和卡路里/能量消耗平衡的覓食行為。
隨著人們對酸甜苦鹹鮮這五種基本味覺的深入瞭解，學界探索了不同味覺的味覺受體細胞。隨之，人們研發了代糖，以便減少日常糖分攝入。
雖然高糖和高鹽都是不健康飲食的特徵，但是市面上始終沒有出現代鹽。根本原因在於：鈉鹽所帶來的味覺，是透過高度選擇性的上皮鈉通道（ENaC，Epithelial Sodium Channel）形成的。
而上皮鈉通道在鼠類模型和人類模型上有著很大差異，對於其配體的篩選造成了很大阻礙。目前，市場上流行的關於低鹽、代鹽的概念，大多是透過鉀鹽來實現，並不是完善的代鹽分子。
在五種基本味覺中，鹽本身也非常特別。以苦味為例，不管在什麼濃度或條件之下，人們都會覺得苦。
但是，鹽本身的價（valence），具有濃度依賴性和受體的狀態依賴。價，可以理解為一種感受和反饋，在實驗中一般對應著小鼠等動物的行為。
舉例來說，就味覺體驗，人們更加傾向於低濃度的鹽（比如 60mM），而高濃度的鹽（比如 500mM）會過於鹹，甚至讓人覺得苦，比如我們會覺得海水很難喝。也就是說鹽作為同一個客觀存在，隨著濃度的變化，也會給受體帶來或催生截然不同的感知和行為。
大量研究表明，動物在不缺鹽、不缺水的正常情況下，對於高濃度的鹽表現得非常厭惡。
但是在缺鹽條件之下，動物對於高濃度的鹽非常執著，甚至會出現瘋狂攝入的行為。因為很難在現代道德條件下，針對健康人做缺鹽實驗，所以一般在該類研究之中，都是使用動物實驗結果來開展討論。
也就是說，鹽的價也取決於受體的營養狀態、內穩態狀態、水鹽平衡狀態，而這是在其他味覺中沒有的。
而在本次 Cell 論文之中，張雅蒙和所在團隊重點探索了控制“依賴內態的價態變化”背後的神經通路。
（來源：Cell）
如前所述，在本科期間張雅蒙就曾做過味覺相關的研究。因此來到加州理工學院讀博之後，她開始研究鼓索神經的電訊號記錄。
其發現無論是處於缺水還是缺鹽狀態下，由舌頭味覺受體細胞傳輸到大腦的電訊號並沒有發生變化。
所以她和同事認為當處於缺鹽狀態之時，高濃度的鹽價會從負變為正，而這很有可能是在大腦中進行的，並不是因為舌頭上一開始的味覺發生了變化。
當然這只是非常間接的推導，因為她在記錄電訊號的時候，老鼠處於麻醉狀態，所以這種“消極資料”並不能作為結論性證據。
這一課題的轉折點在於：她和同事針對前腦的穹隆下器（SFO，subfornical organ），進行了單細胞 RNA 測序。
透過對比鈉充足和鈉缺乏情況下的穹隆下器神經元啟用情況，他們找到了可以特異性表達前列腺素 E2 受體 3（Ptger3） 的神經元。
而恰巧只有這些神經元會在缺鹽的情況下被啟用。後來，透過和外部實驗室的合作，課題組擁有了 Ptger3-Cre 老鼠，從而可以利用光遺傳學和化學遺傳學等功能增益研究和功能喪失研究。
此前，一些針對行為與腦神經的研究，普遍關注正向的動機行為。在這類研究之中，人們的實驗思維會偏向於找到一個腦區裡的一些神經元，透過刺激神經元來驅使或抑制一些明顯的行為。
張雅蒙所在的實驗室此前也是這樣操作。在 2019 年的一篇 Nature 論文中，他們發表了驅使鹽攝入的神經元的研究，這是一個位於後腦 pre-LC 腦區的強啡肽 Pdyn 神經元。當刺激這些神經元的時候，即便小鼠處於營養充分的條件之下，它也會出現過度攝入鹽的行為。
而在本次研究中，張雅蒙和同事找到了一些“被動”神經元。當刺激這些神經元的時候，小鼠不會出現任何行為，但是它們對於高鹽等苦味的耐受度卻會增強。
在缺鹽狀態之下，當小鼠後腦的 Pdyn 神經元被啟用之後，會驅使小鼠主動攝入更多高濃度的鹽，從而實現營養的快速補充。
同時，位於 SFO 表達 Ptger3 的神經元也會被啟用，而這些神經元恰恰能夠提高小鼠對於高濃度鹽的味覺耐受度。
更為寬泛的講，只要啟用這些神經元，就能增強小鼠對於苦味的容忍度。正因此，張雅蒙等人把 SFO Ptger3 神經元通俗地稱為“吃苦神經元”。
研究進行到這裡，剩下的步驟幾乎是水到渠成。但是，他們並不滿足於僅僅表達 Ptger3 的神經元，而是進一步探索 Ptger3 受容器是否參與了味覺耐受，進而發現了前列腺素 E2（PGE2）這種激素和鹽攝入的關係。
因此，該團隊把鹽攝入和炎症因子聯絡起來。一直以來，人們天然地認為和高鹽飲食相關的不健康飲食習慣，可能會導致身體發炎。
然而有意思的是，課題組發現當體內鹽量過低的時候，也會引起前列腺素 E2 的增加。由此可見，只要身體出現水鹽不平衡，就會引起促炎反應。
儘管他們沒有能夠更清楚地瞭解相關分子機制，但這依然為鹽攝入和水鹽平衡的研究提供了新角度，也為治療更多型別的炎症提供了新角度。
日前，相關論文以《平行神經通路控制鈉的消耗和味覺價》（）為題發在 Cell[1]，張雅蒙是第一作者，加州理工學院教授岡由紀（）擔任通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Cell）
雖然自己對於生物有著深深的熱愛，但是張雅蒙未來並不打算在學術圈深耕，而是希望成為一名生醫領域的創業者。
在本次成果的基礎之上，她希望可以研發控制鹽攝入相關的藥品或醫療用品。其表示：“SFO 這個腦區非常特殊，它不具備完整的腦血屏障，假如研發出來藥物分子之後，預計很容易就能達到療效目標，所以我非常看好針對這個腦區來開發治療水鹽穩態的藥品。”
參考資料：
1.Zhang, Y., Pool, A. H., Wang, T., Liu, L., Kang, E., Zhang, B., ... & Oka, Y. (2023). Parallel neural pathways control sodium consumption and taste valence.Cell.
運營/排版：何晨龍
