時時頭條
  • 娛樂
  • 體育
  • 財經
  • 科技
  • 旅遊
  • 軍事
  • 育兒
  • 時尚
  • 遊戲
  • 歷史
  1. 首頁
  2. 科技

CMI | 武漢大學林丹丹/鍾波/陳小奇發現雙硫侖透過靶向RNF115改善STING/MITA依賴性炎症和自身免疫

2024-01-31 11:49:49


引言

STING(也稱為MITA)是一種介導細胞質DNA觸發訊號的接頭蛋白,細胞質自身DNA或功能獲得突變異常啟用STING/MITA會導致嚴重的炎症。

2024年1月24日,武漢大學林丹丹、鍾波及陳小奇共同通訊在Cellular & Molecular Immunology(IF 24)線上發表題為“Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115”的研究論文,該研究發現STING介導的炎症和自身免疫可由RNF115促進,並可由RNF115抑制劑雙硫侖(DSF)緩解。在Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠中,敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎症和自身免疫致死性,恢復免疫細胞發育。此外,RNF115的敲低或藥理抑制可顯著下調外周血中dsDNA濃度較高的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者外周血中IFN-α、IFN-γ和促炎細胞因子的表達。

從機制上講,敲除或抑制RNF115會損害轉染cGAMP的各種型別的細胞以及Trex1-/-小鼠的器官和細胞中STING的寡聚化和高爾基體定位。有趣的是,敲除RNF115會抑制髓細胞中STINGN153S的啟用和高爾基定位以及促炎細胞因子的表達,而內皮細胞和成纖維細胞則不會。這些發現突出了RNF115介導的STING和STINGN153S的細胞型別特異性調控,併為STING相關自身免疫性疾病提供了潛在的靶向干預策略。

在穩態條件下,宿主DNA被隔離在細胞核或線粒體中。在應激條件下,核DNA或線粒體DNA (mtDNA)滲漏到細胞質中並在細胞質中積累,或者在DNA酶II和TREX1等基因突變的作用下,啟用cGAS-cGAMP-STING軸,誘發嚴重炎症。例如,TREX1是一種降解自身DNA的DNA外切酶,TREX1的功能喪失突變與人類自身免疫性疾病密切相關,如Aicardi-Goutieres綜合徵(AGS)、視網膜血管病變伴腦白質營養不良(RVCL)和系統性紅斑狼瘡(SLE)。TREX1的功能缺失突變或敲除導致細胞質中自身DNA的積累和cGAS-cGAMP-STING通路的持續啟用,從而引發自身免疫反應。因此,Trex1-/-和TREX1D18N小鼠會出現嚴重的全身性炎症,並表現出致命的自身免疫,這種免疫可以透過STING的缺失在基因上得到拯救,這表明STING在由自身DNA引起的自身免疫性疾病中發揮著重要作用。

除了胞質DNA外,STING的功能獲得突變(其中最常見的是STINGN154s和STING V155M)介導下游訊號通路的啟用,導致一種稱為STING的自身免疫性疾病,與嬰兒期發病相關的血管病變(SAVI)。SAVI患者表現為全身性炎症、間質性肺疾病、外周血單個核細胞(PBMCs)中IFN產生和ISG特徵表達旺盛。在小鼠模型中,攜帶STINGN153S或STINGV154M突變(分別與人類STINGN154S或STINGV155M同源)的雜合敲入小鼠表現出骨髓細胞擴增、T細胞減少、肺部炎症和過早死亡。

啟用功能性NF-κB途徑和炎症基因特徵,而不是啟用IRF3途徑,在STINGN153S小鼠中起主導作用,因為在STINGN153S小鼠中刪除IRF3、IRF7或IFNR1不能挽救致命的自身免疫表型。在機制上,在缺乏cGAMP的情況下,獲得功能的STING突變體會自發和組成性地從內質網轉移到高爾基體,從而觸發炎症細胞因子的誘導。然而,STING的功能獲得突變體是否需要翻譯後修飾來實現其自發的ER-to-Golgi易位以及相關的潛在機制尚不清楚。因此,破譯STING啟用的調控機制和靶向活化的STING將為理解自身免疫和開發自身免疫性疾病的潛在治療策略提供見解。

抑制RNF115可下調SLE患者外周血細胞中促炎細胞因子的表達(Credit: Cellular & Molecular Immunology)

RNF115參與乳腺癌、肺腺癌和胃癌的腫瘤發生和惡性細胞的遷移。最近報道,RNF115透過催化RAB1A和RAB13的泛素化並抑制它們與鳥苷二磷酸(GDP)解離抑制劑(GDI)的相互作用來抑制TLRs的再啟用,從而負性介導內質網和高爾基體後TLRs的轉運。還證明,RNF115透過催化MAVS的泛素化,構成性地破壞MAVS的穩定。相反,RNF115介導STING的k63連鎖泛素化,促進其在HSV-1感染後的寡聚、運輸和活化。然而,在自發性炎症的情況下,RNF115是否調控STING的活性,以及其潛在的機制仍有待研究。

該研究報道RNF115是一種E3連線酶,在Trex1-/- 細胞和組織中與STING相互作用。RNF115透過催化STING或STINGN153S的k63連鎖泛素化來促進STING介導的炎症和自身免疫,該泛素化被RNF115抑制劑雙硫醚(DSF)減弱。RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。此外,敲除RNF115或用DSF治療顯著下調外周血dsDNA濃度高的SLE患者外周血PBMCs中IFN-α、IFN-γ和促炎細胞因子的表達。從機制上講,敲除或抑制RNF115會損害TREX1缺陷小鼠細胞和器官中與K63相關的STING泛素化和寡聚化,並抑制髓細胞中STINGN153S的高爾基定位。該研究結果強調了STING受RNF115調控作為自身免疫性疾病治療干預靶點的過程。

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01131-3

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

Nature | 自身免疫性疾病能被治癒嗎?科學家們終於看到了希望

熱門資訊
  • 浙江大學李洪軍/王偉林/顧臻/丁元團隊開發細菌輔助療法,增強過繼細胞療法對實體瘤的治療效果 | 2024-11-24 07:24:48
  • NEJM | 確認奧羅普切病毒垂直傳播給未出生嬰兒 | 2024-11-24 07:24:54
  • 俄羅斯駭客透過菊花鏈連線Wi-Fi網路的攻擊方法達到預定目標 | 2024-11-24 07:24:57
  • 湖北大學,首篇Nature Synthesis! | 2024-11-24 07:25:00
  • 量子飛躍:科學家首次揭示單光子的形狀 | 2024-11-24 08:12:09
  • 22位院士齊聚“夢想”號大洋鑽探船共同探討應用前景及未來發展規劃! | 2024-11-24 08:22:53
  • 榮耀耳夾式耳機官網開啟預約:C 形橋設計、純黑配色 | 2024-11-24 09:02:41
  • OPPO Watch 4 Pro 智慧手錶“高爾夫定製版”上線掛網 | 2024-11-24 09:04:14
  • 誰在領跑?運營商前10月資料出爐 | 2024-11-24 09:22:59
  • 香港城大張其春教授/華南師大蘭亞乾《自然·通訊》:透過Te-O-P 鍵製備大尺寸二維/三維共價聚合物單晶! | 2024-11-24 09:27:54
  • 康奈爾大學的創新顯微鏡DEEPscope實現了前所未有的深度和廣域大腦成像 | 2024-11-24 09:28:00
  • “這是中國的非凡機遇,德日遠遠落後了” | 2024-11-24 09:33:24
  • 沈向洋對話黃仁勳:AGI將帶來怎樣的革命性影響? | 2024-11-24 09:33:28
  • 德國工資太高,大眾汽車勞動力成本遠超競爭對手 | 2024-11-24 09:33:31
  • 華為新目標:鴻蒙應用,半年到一年內10萬個 | 2024-11-24 09:40:52
  • 頂流博主怒噴特斯拉無線充電,但他這回真就噴錯了 | 2024-11-24 09:41:04
  • RTX 5090面積比4090暴增22%!成RTX 2080 Ti以來最大晶片 | 2024-11-24 09:56:36
  • 殺瘋了?美國或對華實施新出口禁令,涉200家中國 AI 和晶片企業 | 2024-11-24 10:00:59
  • 賣一臺車虧10萬,蔚來李斌慌不慌? | 2024-11-24 10:03:21
  • 瓦爾基里臺式電腦機箱 VK03-M 開啟預售,首發 299 元 | 2024-11-24 10:06:17
  • 臺積電官宣1.6奈米,迎接新的設計挑戰! | 2024-11-24 10:23:26
  • 雷神銀翼 F60 投影儀開啟預售,1499 元 | 2024-11-24 10:41:00
  • 中國中化:航空輪胎突破,年產 10 萬條 | 2024-11-24 10:43:39
  • 最強X3D神U來了!AMD銳龍9 9950X3D將於2025年1月釋出:144MB快取一騎絕塵 | 2024-11-24 10:48:40
  • C919 飛機 APU 系統揚雪適航符合性試驗圓滿完成 | 2024-11-24 11:25:20
  • 英偉達 Blackwell 晶片又又又曝問題!老黃大半年沒搞定,微軟們被迫換貨、換方案 | 2024-11-24 11:52:07
  • 黃仁勳獲香港科技大學榮譽博士親自送10張4060 Ti顯示卡 網友:不缺錢 應該送最好的 | 2024-11-24 12:03:33
  • 準系統549元 大唐推出MAX N100迷你主機:Intel N100、雙千兆網口 | 2024-11-24 12:14:35
  • 長虹 100 英寸電視 100Q10T Max 上市,19997 元 | 2024-11-24 12:49:57
  • 全球科技早參丨馬斯克腦機公司獲准在加拿大啟動首個臨床試驗;OpenAI據傳正在開發網路瀏覽器;蘋果被曝正在開發LLM Siri以與ChatGPT競爭 | 2024-11-24 13:26:28
最近發布
突發!TVB知名女星毫無預警宣佈與未婚夫分手,結束長達八年情 面對被黑,蘭姐強勢迴歸。小菲狀態好轉,發宣告。更多內幕揭曉! 中國男籃決戰日本隊,首發五人曝光,廣東隊大贏家,徐傑第一後衛 孫穎莎奪女單冠軍!採訪謙遜立足拼,劉國樑給中國選手頒獎笑開花 分析 馬威交易取消後的影響:湖人還有什麼選擇?只能等休賽期? 火箭vs猛龍前瞻:範弗裡特有望復出戰舊主,火箭欲終結六連敗 梅西轟動宏都拉斯!當地媒體:這是世紀體育盛事! 登記開啟!金中、29中、13中等校動了! 開年暴擊!南京又一家機構跑路了? TechInsights:AI PC未能提振筆記本市場 2024年僅增長5% 睡覺時突然腿抽筋,就是缺鈣?錯!還有這4個原因,別輕易忽視了 泡泡瑪特又贏麻了!此前被調侃是“境內最大的博彩公司” 再也不用扎手指!5億糖尿病患者有福了 傳《尼爾:機械紀元》續作、新《古墓麗影》今年公佈 有工作經驗的畫素畫師如何寫簡歷? 離譜!Xun被搶3條龍,JDG仍然獲勝!Peyz力挽狂瀾,WBG痛失好局 將耗死在國際空間站?59歲美滯留女宇航員求救:喪失重要身體機能 華為FreeClip耳機玫瑰金開售 開放式聆聽設計 CBA俱樂部杯-山西淘汰北控晉級4強 原帥18分 小紅書上移民的中產:曾經北京七套房, 羨慕海外一張床, 如今卻...... 不可抗力停課2天以上退一半保教費,佛山幼兒園收費新規釋出 紅棉襯醉美,2020番順醉美青餅評測 華為FreeClip耳夾耳機玫瑰金配色開售:1299元 64歲寧波老闆,跨界無數次,給員工發8億,即將擁有第三家IPO? 卡友資訊股東持股情況變動 廣州“城市合夥人”:城市與人才的雙向奔赴 有人說孫穎莎粉絲是飯圈文化的時候 卻有些人用真金白銀愛孫穎莎! 男生剪“短髮”髮型乾淨利落,試試這3款,剪完帥氣提升顏值! 7個臀部訓練最佳動作,打造迷人的蜜桃臀! 偉大的4-2!林詩棟奪冠:新科世界第1誕生、超越王楚欽,狂攬3冠 新疆完美了!新小外強於皮特森+黑根斯,承認補強大外良性競爭! 林詩棟奪男單冠軍!採訪大談不容易太謙遜,單獨拍照露出笑容! 國乒最新戰報!林詩棟第2局11-8,衝3冠王,梁靖崑救2局點仍輸球 替補奇兵!快船大將5記3分助隊贏球 哈登好幫手 爆冷!北控男籃吊打奪冠大熱門球隊,外援決定比賽的走向 官宣離任,胡明軒宣佈重要決定,廣東宏遠遺憾,杜鋒祝福 又一個賈德松!崔康熙看人很準,魯媒:卡約又要錯過中國聯賽了 劉國樑憔悴!黑眼圈很重,擋住蒯曼被提醒,孫穎莎王楚欽被裁判整 林詩棟逆轉梁靖崑奪冠,成就三冠王,綜合實力更加突出 CBA最新外援註冊資訊,遼籃4人,新疆補充新援,廣東男籃放棄萊斯 大滿貫收官獎金排名:林詩棟三冠60萬第1,孫穎莎第2王曼昱10萬第9 臺灣律師分析大S遺產劃分,S媽要錢得看汪小菲臉色,打臉光頭安排 臺媒曝大S家人鬆手,讓出撫養權給汪小菲,希望馬筱梅善待孩子 二線白酒暴雷,狼真的來了! 搭上比亞迪,自動駕駛獨角獸,利潤大增170%! 炸裂!外資吹響“加倉中國”集結號背後:科技格局重塑與資產重估 這波夢幻西遊副本積分兌換真是血虧,四賜福的山賊值得買嗎? 《星戰亡命之徒》高階美工又回到CDPR 開發《巫師4》 《哪吒2》登陸北美,首映禮現好萊塢!有觀眾哭花眼妝:特效超預期,買票靠搶 曝張蘭被封年損失近4億,麻六記絕地自救太壯觀,員工曬張蘭近況

©2024 時時頭條 版權所有

隱私政策 | 服務條款 | 聯繫我們