引言
STING(也稱為MITA)是一種介導細胞質DNA觸發訊號的接頭蛋白，細胞質自身DNA或功能獲得突變異常啟用STING/MITA會導致嚴重的炎症。
2024年1月24日，武漢大學林丹丹、鍾波及陳小奇共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF 24）線上發表題為“Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115”的研究論文，該研究發現STING介導的炎症和自身免疫可由RNF115促進，並可由RNF115抑制劑雙硫侖(DSF)緩解。在Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠中，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎症和自身免疫致死性，恢復免疫細胞發育。此外，RNF115的敲低或藥理抑制可顯著下調外周血中dsDNA濃度較高的系統性紅斑狼瘡(SLE)患者外周血中IFN-α、IFN-γ和促炎細胞因子的表達。
從機制上講，敲除或抑制RNF115會損害轉染cGAMP的各種型別的細胞以及Trex1-/-小鼠的器官和細胞中STING的寡聚化和高爾基體定位。有趣的是，敲除RNF115會抑制髓細胞中STINGN153S的啟用和高爾基定位以及促炎細胞因子的表達，而內皮細胞和成纖維細胞則不會。這些發現突出了RNF115介導的STING和STINGN153S的細胞型別特異性調控，併為STING相關自身免疫性疾病提供了潛在的靶向干預策略。
在穩態條件下，宿主DNA被隔離在細胞核或線粒體中。在應激條件下，核DNA或線粒體DNA (mtDNA)滲漏到細胞質中並在細胞質中積累，或者在DNA酶II和TREX1等基因突變的作用下，啟用cGAS-cGAMP-STING軸，誘發嚴重炎症。例如，TREX1是一種降解自身DNA的DNA外切酶，TREX1的功能喪失突變與人類自身免疫性疾病密切相關，如Aicardi-Goutieres綜合徵(AGS)、視網膜血管病變伴腦白質營養不良(RVCL)和系統性紅斑狼瘡(SLE)。TREX1的功能缺失突變或敲除導致細胞質中自身DNA的積累和cGAS-cGAMP-STING通路的持續啟用，從而引發自身免疫反應。因此，Trex1-/-和TREX1D18N小鼠會出現嚴重的全身性炎症，並表現出致命的自身免疫，這種免疫可以透過STING的缺失在基因上得到拯救，這表明STING在由自身DNA引起的自身免疫性疾病中發揮著重要作用。
除了胞質DNA外，STING的功能獲得突變(其中最常見的是STINGN154s和STING V155M)介導下游訊號通路的啟用，導致一種稱為STING的自身免疫性疾病，與嬰兒期發病相關的血管病變(SAVI)。SAVI患者表現為全身性炎症、間質性肺疾病、外周血單個核細胞(PBMCs)中IFN產生和ISG特徵表達旺盛。在小鼠模型中，攜帶STINGN153S或STINGV154M突變(分別與人類STINGN154S或STINGV155M同源)的雜合敲入小鼠表現出骨髓細胞擴增、T細胞減少、肺部炎症和過早死亡。
啟用功能性NF-κB途徑和炎症基因特徵，而不是啟用IRF3途徑，在STINGN153S小鼠中起主導作用，因為在STINGN153S小鼠中刪除IRF3、IRF7或IFNR1不能挽救致命的自身免疫表型。在機制上，在缺乏cGAMP的情況下，獲得功能的STING突變體會自發和組成性地從內質網轉移到高爾基體，從而觸發炎症細胞因子的誘導。然而，STING的功能獲得突變體是否需要翻譯後修飾來實現其自發的ER-to-Golgi易位以及相關的潛在機制尚不清楚。因此，破譯STING啟用的調控機制和靶向活化的STING將為理解自身免疫和開發自身免疫性疾病的潛在治療策略提供見解。
抑制RNF115可下調SLE患者外周血細胞中促炎細胞因子的表達（Credit: Cellular & Molecular Immunology）
RNF115參與乳腺癌、肺腺癌和胃癌的腫瘤發生和惡性細胞的遷移。最近報道，RNF115透過催化RAB1A和RAB13的泛素化並抑制它們與鳥苷二磷酸(GDP)解離抑制劑(GDI)的相互作用來抑制TLRs的再啟用，從而負性介導內質網和高爾基體後TLRs的轉運。還證明，RNF115透過催化MAVS的泛素化，構成性地破壞MAVS的穩定。相反，RNF115介導STING的k63連鎖泛素化，促進其在HSV-1感染後的寡聚、運輸和活化。然而，在自發性炎症的情況下，RNF115是否調控STING的活性，以及其潛在的機制仍有待研究。
該研究報道RNF115是一種E3連線酶，在Trex1-/- 細胞和組織中與STING相互作用。RNF115透過催化STING或STINGN153S的k63連鎖泛素化來促進STING介導的炎症和自身免疫，該泛素化被RNF115抑制劑雙硫醚(DSF)減弱。RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。此外，敲除RNF115或用DSF治療顯著下調外周血dsDNA濃度高的SLE患者外周血PBMCs中IFN-α、IFN-γ和促炎細胞因子的表達。從機制上講，敲除或抑制RNF115會損害TREX1缺陷小鼠細胞和器官中與K63相關的STING泛素化和寡聚化，並抑制髓細胞中STINGN153S的高爾基定位。該研究結果強調了STING受RNF115調控作為自身免疫性疾病治療干預靶點的過程。
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01131-3
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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Nature | 自身免疫性疾病能被治癒嗎？科學家們終於看到了希望
