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Nat Commun | 浙江大學王繼榮/吳希美等合作發現SHH訊號在髓母細胞瘤中起重要作用

2024-02-07 04:48:35


引言

Sonic Hedgehog(SHH)訊號轉導及其效應轉錄因子GLI1的異常啟用在SHH依賴性髓母細胞瘤(MBSHH)和基底細胞癌(BCC)的發生中至關重要。

2024年2月2日,浙江大學王繼榮、吳希美及浙大城市學院曾玲暉共同通訊在Nature Communications(IF 16.6)發表題為“Phosphorylation of human glioma-associated oncogene 1 on Ser937 regulates Sonic Hedgehog signaling in medulloblastoma”的研究論文,該研究發現SHH以Smoothened依賴性方式使p38α(MAPK14)失活,相反,p38α直接在Ser937/Ser941上磷酸化GLI1(人/小鼠),從而誘導GLI1的蛋白酶體降解,並否定SHH訊號的轉錄。

Gli1S941E系列功能喪失敲入顯著降低平滑M2誘導的自發性MBSHH的發生率和嚴重程度,而Gli1S941A功能獲得性敲入表型Gli1轉基因在皮膚中引起BCC樣增殖。相應地,磷酸化Ser937-GLI1(GLI1的一種不穩定形式)與MBSHH患兒的總生存率呈正相關。總之,這些發現表明SHH誘導的p38α失活和隨後的GLI1 去磷酸化和穩定在控制SHH訊號傳導方面的作用,並可能為未來干預MBSHH和BCC提供途徑。

Hedgehog (HH)訊號通路對胚胎髮育和腫瘤發生至關重要。哺乳動物HH配體由Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)組成。透過將HH配體與patched受體(PTCH)結合,可以解除對HH通路的輔助受體smoothened (SMO)的抑制,進而允許膠質瘤相關癌基因(GLI)家族轉錄因子GLI1、GLI2和GLI3誘導靶基因的轉錄。GLI2 和 GLI3 轉錄因子以蛋白酶體依賴性方式加工以產生轉錄啟用因子或阻遏因子,而GLI1不僅是轉錄因子,也是HH訊號通路的靶蛋白,通常被認為是轉錄啟用因子,不需要蛋白酶體依賴的加工。融合抑制因子(SUFU)是一種細胞質蛋白,與所有三種GLI蛋白相互作用,並作為GLI轉錄因子的抑制因子。

髓母細胞瘤(MB)是兒童最常見的小腦惡性腫瘤之一,約佔所有兒童腦腫瘤的20%。MB有四個分子亞型,包括WNT組、SHH組、3組和4組,其中MBSHH是最常見的形式。基底細胞癌(BCC)是最常見的皮膚癌形式,也是所有癌症中最常見的形式。HH相關的基因改變常發生於MBSHH(87%)和BCC (85%), Ptch1和Sufu的功能缺失突變以及Smo和Gli2的功能獲得性突變通常見於MBSHH和BCC,所有這些突變均導致GLI1水平上調。因此,GLI1被認為是這兩種癌症發病率和嚴重程度的關鍵效應因素。

在單倍不足的Ptch1+/-小鼠中,消融Gli1顯著減少了MBSHH的自發形成。主要由於SHH訊號通路的重要性,SMO抑制劑vismodegib和sonidegib已被批准用於治療BCC,並正在進行MBSHH藥物治療的臨床試驗。儘管vismodegib對攜帶Ptch1或Smo突變的MBSHH有效力和療效,但對於產生代償機制並將SHH訊號恢復至受體後水平的MBSHH無效,而且對Sufu或Gli基因改變的MBSHH幾乎無影響。因此,在受體後水平,特別是在GLI1水平,識別出能夠阻斷訊號傳導的方法和分子,可能是這些疾病治療干預的更好選擇。

SHH訊號的啟用使p38失活以誘導Gli1蛋白(Credit: Nature Communications)

該研究證明了SHH透過使p38α失活來使hGLI1在Ser937上去磷酸化(mGli1在Ser941上),從而穩定GLI1來誘導SHH訊號的轉錄輸出。因此,Gli1S941E的功能喪失性突變降低了SMO誘導的組成型活性MBSHH的發生率和嚴重程度,而Gli1S941A的功能獲得性突變表型複製了Gli1轉基因,導致皮膚BCC樣增殖。重要的是,p-Ser937-GLI1水平與MBSHH患者的總生存期呈正相關。p38α介導的GLI1 Ser937/Ser941位點的磷酸化與MBSHH和BCC的發病和嚴重程度密切相關,因此干預GLI1的這一關鍵磷酸化位點可能為這些疾病的藥物治療提供新的途徑。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-45315-x

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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