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T細胞是免疫系統用於清除病原體、突變細胞的重要工具，但即使身經百戰的T細胞也經常會在面前敗下陣來，原因在於腫瘤在演化過程中學會了如何操控T細胞，比如利用PD1/PDL1來踩下T細胞的“剎車”，又或者隱藏抗原讓T細胞難以監測到腫瘤。
科學家也嘗試從這兩個方面恢復、增強了T細胞的能力，以此誕生的PD1/PDL1免疫療法以及CAR-T細胞（抗原嵌合受體T細胞）療法已經讓更多腫瘤患者受益，不過這些療法在應用中仍然有一些侷限性，許多腫瘤對它們不敏感。
來自加州大學舊金山分校的Kole Roybal教授指出，由於腫瘤會給自己創造特殊的生存微環境，這種微環境條件很容易讓腫瘤劫持T細胞，從而使參與攻擊的T細胞失活。因此在Roybal教授看來，免疫療法要更有效，T細胞還需要變得更強才行。
圖片來源： 123RF
據Roybal教授與同事發表在《自然》上的新研究，他們找到了全新的T細胞增強大法，所謂“知己知彼，百戰不殆”，研究者這次直接從腫瘤中取經，將腫瘤頑強生長的秘訣應用到了工程T細胞上，以此讓T細胞獲得了超越原來的“超能力”。
研究中，作者首先選取了T細胞作為篩選物件，主要找到那些可以增強腫瘤生存能力的基因突變。他們首先識別出了71種可以增強腫瘤生長的突變，其中包括涉及到40種基因的點突變。
不過這還不夠，研究需要進一步找到最合適推動細胞生長的基因異常模式，在篩選中有一類CARD11-PIK3R3的基因融合展現出了他們最想看到的結果，這類基因異常在T細胞中產生時，會增強調控炎症的NF-κB訊號通路，同時提升干擾素2（IL-2）的產生，但是不會造成T細胞功能障礙。也就是說，單獨增強這類基因融合可以讓T細胞更強、同時不產生副作用。
隨後，作者嘗試在CAR-T細胞中提升了CARD11-PIK3R3的表達，結果可以看到與對照組相比，增強的CAR-T細胞的擴增能力更強，並且會提升細胞殺傷毒性，測試中也表現出更優秀的抗腫瘤生長能力。在腫瘤小鼠模型中，增強CAR-T細胞可以在33天時仍使腫瘤小鼠的生存率達到100%，而普通CAR-T細胞沒有辦法控制腫瘤生長，小鼠平均生存期只有24天。
▲表達CARD11-PIK3R3可以使CAR-T細胞效力更強（圖片來源：參考資料[2]）
在另一類細胞療法——TCR-T細胞中，CARD11-PIK3R3的表達同樣極大提升了T細胞治療效率。與對照組相比，同時處理一週後，腫瘤浸潤淋巴細胞中表達CARD11-PIK3R3的T細胞數量提升了145倍。而在腫瘤模型小鼠中，增強的T細胞治療效力更高，它們能以極低的劑量（約為對照的1/100）實現控制腫瘤的效果。
研究團隊發現，與現有的CAR-T療法只對血液腫瘤有效不同，新策略設計出的T細胞可以有效攻破皮膚、肺部和胃部的腫瘤，他們已經計劃在人類中測試這一方法的效果。在未來，使癌細胞強大的基因變化或許能變成我們攻克癌細胞的法寶，就像它們曾經操控免疫細胞一樣。
參考資料：
[1] Using cancer’s strength to fight against it. Retrieved February 6, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1033506
[2] Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature (2024). DOI：10.1038/s41586-024-07018-7
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