撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
合成生物學明星公司Synlogic的夢想正在化為烏有，其領先的苯丙酮尿症（PKU）療法的關鍵3期臨床研究（Synpheny-3）可能會錯過主要終點。
Synlogic 是一家臨床階段的生物製藥公司，專注於推進合成生物學藥物的發現和開發平臺的發展，該平臺利用合成生物學對有益微生物進行基因重程式設計以治療代謝和炎症性疾病以及，由麻省理工學院華人學者盧冠達教授與合成生物學先驅James Collins教授聯合創立。
2022年，Synlogic 曾縮減研發管線並裁員，將希望押注在了苯丙酮尿症（PKU）療法上，此次該療法的3期臨床試驗受挫，Synlogic 隨即宣佈停止運營並裁員90%。受此訊息影響，Synlogic 股價腰斬，目前市值僅剩1600萬美元。
即將離職的 CEOAoife Brennan表示，我們懷著沉重的心情宣佈這個訊息，決定終止Synpheny-3專案，根據該專案的進展和迄今為止的資料，我們曾預計該研究將展示該療法將為那些受苯丙酮尿症（PKU）影響的患者提供一種重要的新治療選擇的潛力。
苯丙酮尿症（PKU），是一種常見的遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病，患者由於苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸，導致苯丙氨酸及其酮酸在體內蓄積，並從尿中大量排出，因而得名。
如果患者不得到及時治療，會導致血液中苯丙氨酸水平升高，並造成嚴重的神經系統併發症和智力損傷。
如果在患兒出生後就堅持蛋白質限制飲食，就能減少併發症的影響，患者智力也會趨於正常，因此，從另一個角度來看，如果我們能有效消耗患者體內的苯丙氨酸並將其轉化為無毒代謝物，那麼就能有效治療苯丙酮尿症。
苯丙酮尿症患兒的臨床症狀
2021年7月22日，Synlogic 公司的研究人員在Nature子刊Nature Metabolism發表了題為：Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human phase 1/2a study 的研究論文，公佈了其用於苯丙酮尿症（PKU）治療的生物活性製劑的1/2a期臨床研究資料。
研究團隊透過將編碼苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脫氨酶的基因整合到大腸桿菌 Nissle 1917 的基因組中，構建了一株名為 SYNB1618 的大腸桿菌，該菌株能夠在人體胃腸道內消耗苯丙氨酸。
該研究首次在健康志願者和苯丙酮尿症（PKU）患者身上進行了人體實驗，研究人員對這種名為 SYNB1618 的基因工程改造細菌藥物進行了研究。研究結果表明，該藥物是安全的，且人體耐受性良好。此外，SYNB1618 在最後一次給藥後的4天內沒有全身毒性，也沒有菌落定植的跡象。這些資料顯示了利用合成生物學開發的工程細菌治療罕見代謝紊亂疾病的潛力，這是透過在胃腸道中消耗有毒物質來實現的。
2023年9月28日，Synlogic 公司的研究人員在Nature子刊Nature Metabolism發表了題為：Efficacy and safety of a synthetic biotic for treatment of phenylketonuria: a phase 2 clinical trial 的研究論文，公佈了用於苯丙酮尿症（PKU）治療的生物活性製劑的2期臨床研究資料。
在這項研究中，研究團隊透過基因工程改造，開發了苯丙氨酸解氨酶活性更強的第二種大腸桿菌菌株——SYNB1934。
在20名苯丙酮尿症（PKU） 患者參與這項臨床研究， 共15名參與者完成了臨床研究，4名參與者因不良事件而終止研究，1名參與者在研究開始時退出。結果顯示，SYNB1618 和 SYNB1934 這兩種菌株均降低了患者的苯丙氨酸（Phe）水平：SYNB1934 組的 D5-Phe AUC 0−24 較基線降低了43%，SYNB1618 組較基線降低了 34%。SYNB1934 導致空腹血漿苯丙氨酸水平降低40%。臨床試驗過程中沒有發生嚴重的不良事件或感染，這些資料表明，利用合成生物學開發的工程細菌可在腸道中代謝苯丙氨酸，降低苯丙酮尿症（PKU）患者餐後血漿苯丙胺酸水平和空腹血漿苯丙氨酸水平。
2023年6月，Synlogic 公司啟動了 labafenogene marselecobac (SYNB1934) 療法的3期臨床試驗。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00430-7
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00897-6
https://www.synlogictx.com/pipeline-programs/
