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龍行龘龘!2024年曹雪濤團隊首篇文章

2024-02-13 12:53:52

TNF是誘導腸上皮細胞(IEC)死亡和實質性腸道炎症的一種致病驅動因子。如何調節IEC死亡以生理上預防腸道炎症還有待進一步研究。

2024年2月12日,中國醫學科學院/北京協和醫學院/南開大學曹雪濤團隊在Nature Communications線上發表題為”EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death“的研究論文,該研究報道了EF-hand結構域蛋白D2 (EFHD2),在正常腸組織中高表達,但在患者的腸活檢樣本中表達降低,保護腸上皮免受TNF誘導的IEC凋亡。EFHD2抑制TNF誘導的原發性IECs和腸類器官(enteroid)的凋亡。

IECs中缺乏Efhd2的小鼠表現出過度的IEC死亡和加重的實驗性結腸炎。機制上,EFHD2與Cofilin相互作用,抑制Cofilin磷酸化,從而阻斷TNF受體I (TNFR1)內化,抑制IEC凋亡,從而保護腸道免受炎症。總之,該研究發現加深了對EFHD2作為膜受體運輸的關鍵調節因子的理解,為死亡受體訊號和自身炎症疾病提供了見解。

炎症性腸病(IBD),包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC),是一組以腸道屏障破壞和嚴重腸道炎症反應為特徵的胃腸道慢性炎症性疾病。完整的上皮和粘膜屏障共同維持腸道屏障的完整性和結腸穩態。然而,IBD患者腸上皮細胞(IEC)的過度死亡反而加重了上皮屏障的缺陷和紊亂,導致大量和持續的腸道炎症,最終推進腸道癌變。

TNF作為一種多效性的促炎細胞因子,被認為是腸上皮細胞死亡的主要驅動因素,臨床上對IBD患者阻斷TNF已取得臨床效益。在TNF刺激下,TNFR1通常會招募TRADD和RIPK1在質膜上形成複合物Ι,介導NF-κB訊號傳導。一旦TNFR1複合體Ι被網格蛋白介導的內吞作用內化,RIPK1的去泛素化和降解導致複合體Ι解離並形成複合體ΙΙ,最終誘導細胞凋亡。最近的一項研究表明,ATG9A透過靶向LC3不依賴的細胞毒性複合物ΙΙa的溶酶體降解,作為TNF誘導的細胞凋亡的檢查點。因此,受體內化和內體運輸在TNFR1介導的細胞死亡訊號的啟動和終止中是必不可少的。

事實上,細胞因子、趨化因子或細胞死亡因子的免疫受體的膜易位和內體運輸在各種生物過程中被證實是重要的,但在免疫反應和炎症的控制中仍被低估。另一項研究揭示了IFNAR內吞和內體分選對IFN-α和IFN-β差異啟用JAK-STAT訊號的時空調節機制。然而,在IECs中,TNFR1等細胞死亡受體的膜運輸中是否存在抑制分子機制仍有待進一步研究。

文章模式圖(圖源自Nature Communications)

EF-hand結構域蛋白D2(又稱Swiprosin-1)是一種鈣結合蛋白,具有兩個保守的EF-chiralcoil -coil結構域,主要參與鈣訊號轉導、細胞骨架組裝和突觸形成。EFHD2在各種細胞型別中廣泛表達,在神經元中表達量特別高。因此,對EFHD2病理作用的研究主要集中在行為病理學、神經系統疾病和神經退行性疾病上,強調了EFHD2在調節膜相關蛋白的膜-細胞質運輸中的作用。在細胞內細菌感染時,EFHD2可以與磷酸化的IFN-γ R2相互作用,促進IFN-γ R2從高爾基體轉運到巨噬細胞的細胞膜,從而促進隨後的先天反應中的IFN-γ訊號傳導。因此,進一步探索EFHD2對膜受體轉運的調控將更好地理解免疫和炎症的控制。

除免疫組織和神經組織外,Efhd2也在結腸和十二指腸中大量表達。初步實驗表明,EFHD2在IECs中的表達相對較高。因此,研究人員想知道EFHD2在腸道病理過程中的潛在功能。該研究發現EFHD2是一種內源性的上皮細胞死亡抑制因子,透過抑制TNFR1的內吞作用來抑制TNF介導的死亡訊號。該研究發現EFHD2可以抑制TNF誘導的原發性IEC、腸類器官(enteroids)和腸上皮細胞系的凋亡。小鼠IECs中缺乏EFHD2可引起體內更嚴重的實驗性結腸炎腸道症狀。總之,該研究發現加深了對EFHD2作為膜受體運輸的關鍵調節因子的理解,為死亡受體訊號和自身炎症疾病提供了見解。

參考訊息:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x

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