細胞外Ca2+在許多生理過程中起著至關重要的調節作用，而鈣敏感受體（Calcium Sensing Receptor，CaSR） 是一種G蛋白偶聯受體 （GPCR） ，透過感應細胞外Ca2+水平的變化，調控甲狀旁腺激素 （PTH） 的分泌以及Ca2+的吸收和排洩，從而維持體內鈣穩態。CaSR的異常活性已被發現與多種疾病相關，包括甲狀旁腺功能亢進症、慢性腎病、骨質疏鬆症和某些。
在慢性腎病 （CKD） 患者中，腎功能逐漸衰退，鈣磷代謝的失衡會引發繼發性甲狀旁腺功能亢進症 （sHPT） ，導致PTH過度分泌，引發骨病、疾病以及其他併發症。CaSR在CKD中的調節作用至關重要，當CaSR感應到低鈣水平時，會刺激更多的PTH分泌，進一步加劇鈣磷代謝失衡，形成惡性迴圈。為了阻止這種迴圈，患者通常需要藥物來降低PTH水平。傳統的正向變構調節劑（PAMs,Positive Allosteric Modulators ），如cinacalcet，已被批准用於透析中的CKD患者治療sHPT。然而，這些藥物的副作用，尤其是低鈣血癥，限制了其在臨床中的廣泛應用。
因此，針對CaSR的新藥物開發，尤其是能夠降低PTH水平而不引起低鈣血癥的新型PAMs，已成為治療CKD相關甲狀旁腺功能亢進的一個重要研究方向。這些新型PAMs有望為CKD患者提供更加安全有效的治療選擇，減少藥物副作用並提高生活質量。
最近，美國斯坦福大學Georgios Skiniotis研究組與加州大學舊金山分校的Brian Shoichet研究組和Wenhan Chang研究組合作，在Science雜誌上發表了一篇題為Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor（第一作者：劉芳語、吳正國） 的研究論文。該研究利用基於結構的虛擬庫對接方法，篩選出了超過20種新的CaSR PAMs。
透過冷凍電鏡分析，研究人員發現新型PAMs能將CaSR穩定在一種新的結構狀態，並在小鼠實驗中證明，這些PAMs可以有效減少PTH的分泌，而不會引發低鈣血癥。
這是首次透過實驗對比超大分子庫 （12億分子） 與傳統分子庫 （270萬分子） 的有效性。實驗表明，超大分子庫在發現PAMs時，不僅數量更多，而且這些PAMs的活性更強。研究結果顯示，超大分子庫的新型PAMs的命中率比傳統庫高出2.7倍，活性分子的效力甚至高達傳統庫的37倍。
儘管如此，新型CaSR PAMs能夠減少PTH分泌卻不引發低鈣血癥的具體機制仍有待進一步研究。未來的研究可能會為這一機制提供更多見解，並推動更為安全有效的治療藥物開發。
https://doi.org/10.1126/science.ado1868
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