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Science丨虛擬篩選發現鈣敏感受體的正向變構調節分子

2024-11-25 04:41:20

細胞外Ca2+在許多生理過程中起著至關重要的調節作用,而鈣敏感受體(Calcium Sensing Receptor,CaSR) 是一種G蛋白偶聯受體 (GPCR) ,透過感應細胞外Ca2+水平的變化,調控甲狀旁腺激素 (PTH) 的分泌以及Ca2+的吸收和排洩,從而維持體內鈣穩態。CaSR的異常活性已被發現與多種疾病相關,包括甲狀旁腺功能亢進症、慢性腎病、骨質疏鬆症和某些。

在慢性腎病 (CKD) 患者中,腎功能逐漸衰退,鈣磷代謝的失衡會引發繼發性甲狀旁腺功能亢進症 (sHPT) ,導致PTH過度分泌,引發骨病、疾病以及其他併發症。CaSR在CKD中的調節作用至關重要,當CaSR感應到低鈣水平時,會刺激更多的PTH分泌,進一步加劇鈣磷代謝失衡,形成惡性迴圈。為了阻止這種迴圈,患者通常需要藥物來降低PTH水平。傳統的正向變構調節劑(PAMs,Positive Allosteric Modulators ),如cinacalcet,已被批准用於透析中的CKD患者治療sHPT。然而,這些藥物的副作用,尤其是低鈣血癥,限制了其在臨床中的廣泛應用。

因此,針對CaSR的新藥物開發,尤其是能夠降低PTH水平而不引起低鈣血癥的新型PAMs,已成為治療CKD相關甲狀旁腺功能亢進的一個重要研究方向。這些新型PAMs有望為CKD患者提供更加安全有效的治療選擇,減少藥物副作用並提高生活質量。

最近,美國斯坦福大學Georgios Skiniotis研究組與加州大學舊金山分校的Brian Shoichet研究組和Wenhan Chang研究組合作,在Science雜誌上發表了一篇題為Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor(第一作者:劉芳語、吳正國) 的研究論文。該研究利用基於結構的虛擬庫對接方法,篩選出了超過20種新的CaSR PAMs。

透過冷凍電鏡分析,研究人員發現新型PAMs能將CaSR穩定在一種新的結構狀態,並在小鼠實驗中證明,這些PAMs可以有效減少PTH的分泌,而不會引發低鈣血癥。

這是首次透過實驗對比超大分子庫 (12億分子) 與傳統分子庫 (270萬分子) 的有效性。實驗表明,超大分子庫在發現PAMs時,不僅數量更多,而且這些PAMs的活性更強。研究結果顯示,超大分子庫的新型PAMs的命中率比傳統庫高出2.7倍,活性分子的效力甚至高達傳統庫的37倍。

儘管如此,新型CaSR PAMs能夠減少PTH分泌卻不引發低鈣血癥的具體機制仍有待進一步研究。未來的研究可能會為這一機制提供更多見解,並推動更為安全有效的治療藥物開發。

https://doi.org/10.1126/science.ado1868

製版人:十一

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