撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
與壓力相關的神經精神障礙，例如抑鬱症，在全球範圍內具有很高的患病率， 儘管已有不少有效的治療方法，但超過三分之一的抑鬱症患者在接受抗抑鬱藥物或心理治療後未能達到完全緩解。
慢性心理社會壓力對我們的身體產生了深遠的影響，包括免疫系統和大腦。慢性心理社會壓力也是抑鬱症最重要的危險因素之一。 因此，闡明心理社會壓力影響的病理生理學機制，對於推進我們對抑鬱症等精神疾病的理解並最終制定治療方案和預防策略至關重要 。
然而，儘管大量臨床前和臨床研究已經將外周免疫系統變化與壓力相關疾病（例如重度抑鬱症）聯絡起來，但其潛在機制仍不清楚。
2024年2月7日，西奈山伊坎醫學院的研究人員在Nature期刊發表了題為：Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression 的研究論文。
我們已經表明，慢性壓力誘導的外周免疫細胞中MMP-8（-8）表達增加，導致大腦獎賞區域——伏隔核（NAc） 的細胞外間隙（ECS）改變，這與 NAc神經生理學和社交回 避的改變相關。
這些發現 為外周免疫系統影響神經元功能和行為的機制提供了證據，也表明了特定外周免疫細胞來源的基質金屬蛋白酶（例如MMP8）可作為抑鬱症等壓力相關神經精神障礙的潛在治療靶點。
中樞神經系統（CNS） 和外周器官系統之間的免疫相互作用受到嚴格調控。心理壓力可以深刻影響這種雙向交流，神經免疫相互作用的中斷越來越被認為是壓力障礙發病的重要因素。慢性壓力啟用先天免疫系統，導致外周髓樣細胞（例如單核細胞和中性粒細胞）的動員和促炎細胞因子的產生，例如IL-6 （白細胞介素-6） 。
在人類中，已證實有一部分與壓力相關的神經精神疾病（例如抑鬱症），表現出慢性低度炎症狀態，其特徵是迴圈促炎細胞因子和白細胞增多 。 除了這些外 周免疫變化外，壓力還會破壞小鼠的內皮血腦屏障，使迴圈蛋白質更容易直接進入大腦獎賞區域，例如伏隔核（NAc）。 儘管這些發現為壓力和抑鬱的病理生理學提供了重要見解，但對於壓力誘導的免疫變化影響神經元功能和最終行為的機制，我們仍然知之甚少。
在大腦中，神經元和非神經元細胞被細胞外間隙（ECS）和細胞外基質（ECM）所分隔，其中ECS包含間質液，而ECM則是由神經元和膠質細胞分泌的蛋白質和聚糖組成的緻密支架。 E CM分子已被證明在大腦內穩態過程中發揮重要作用，包括突觸功能。 E CM的降解和重塑受到各種酶的調控，例如基質金屬蛋白酶（MMP）。 迴圈系統中的MMP與許多炎症過程和疾病有關，例如癌症和心肌梗死。 有 幾項研究表明中樞神經系統 （CNS） 的MMP透過改變ECM的成分參與突觸重塑和傳遞，但外周免疫源性MMP在心理社會壓力背景下的作用尚不清楚 。
在這項最新研究中，研究團隊發現，迴圈髓樣細胞特異性蛋白酶——基質金屬蛋白酶8（MMP8）在重度抑鬱症患者以及 慢性社交挫敗應激 （CSDS） 小鼠的血清中表達增加 。
在 小鼠中，這種MMP8的表達增加導致細胞外間隙（ECS）的改變和伏隔核（NAc）的神經生理學變化，以及社交行為的改變。 透過質譜和單細胞RNA測序相結合，研究團隊對迴圈系統和大腦中的免疫細胞進行了高維表型分析，並證明了外周單核細胞受到壓力的強烈影響 。
在慢性社交挫敗應激（CSDS）小鼠模型中，迴圈單核細胞和向大腦運輸的單核細胞在慢性社交挫敗應激後均表現出Mmp8表達增加。 研究團隊進一步證明，迴圈MMP8直接滲透到NAc實質中，並調控細胞外空間的超微結構 。而透過敲除MMP8，可以防止應激誘發的社交回避行為和NAc神經生理學和細胞外空間的改變 。
也就是說 ，壓力會增加 單 核細胞向大腦血管系統的遷移，特別是大腦獎賞中心區域——伏隔核（NAc）。 這些單核細胞產生MMP-8，而 MMP-8參與了大腦中神經元周圍細胞外基質的重構和調節 。如果MMP-8從血液中滲透到腦組織中，它會改變基質結構，從而擾亂神經元的功能，受此影響的小鼠表現出的行為變化與人類抑鬱症相似。
這項研究具有兩方面的創新性，首次，該研究提出了一種新型“身心機制”，這不僅與壓力相關精神疾病有關，還與其他影響免疫和神經系統的疾病有關。其次，該研究表明，特定外周免疫細胞來源的基質金屬蛋白酶（例如MMP8） 可作為抑鬱症等壓力相關神經精神障礙的潛在治療靶點。
這項研究再次證明了免疫系統和大腦在精神疾病發展中相互作用的重要性 ，研究團隊正在計劃進行臨床研究，以調查透過刺激大腦的某些區域可以對免疫系統產生多大程度的影響，他們還將研究抑鬱症患者免疫系統細胞的變化是否會影響他們的行為。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-07015-2
