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Cell Discov | 中國醫學科學院周光飆/王桂珍/劉雨桃發現非小細胞肺癌治療新策略

2024-02-10 11:41:53


引言

腫瘤細胞通常被認為線粒體呼吸有缺陷,但人類(NSCLC)腫瘤組織相對於鄰近的良性肺有增強的葡萄糖氧化。2024年2月6日,中國醫學科學院/北京協和醫學院周光飆、王桂珍及劉雨桃共同通訊在Cell Discovery(IF 34)線上發表題為“CIP2A induces PKM2 tetramer formation and oxidative phosphorylation in non-small cell lung cancer”的研究論文,該研究表明癌蛋白蛋白磷酸酶2A (CIP2A)抑制糖酵解並促進非小細胞肺癌細胞的氧化代謝。CIP2A結合到丙酮酸激酶M2 (PKM2)並誘導PKM2四聚體的形成,絲氨酸287作為PKM2二聚體-四聚體轉換所必需的新磷酸化位點。

CIP2A將PKM2重定向到線粒體,透過在蘇氨酸69位點磷酸化Bcl2,導致Bcl2的上調。臨床發現腫瘤組織中CIP2A水平與磷酸化PKM2 S287水平呈正相關。以CIP2A為靶點的化合物與糖酵解抑制劑協同抑制細胞體外和體內增殖。這些結果表明CIP2A透過促進四聚體PKM2的形成來促進氧化磷酸化,並且靶向CIP2A和糖酵解在非小細胞肺癌中具有治療潛力。

癌細胞表現出Warburg效應(有氧糖酵解),通常被認為線粒體呼吸有缺陷。然而,最近的證據表明,癌細胞也保留線粒體呼吸,這使得細胞增殖。透過術中13C-葡萄糖在體內輸注,人類非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤相對於鄰近良性肺具有增強的葡萄糖氧化。與此一致的是,小鼠肺癌腫瘤的生長需要電子傳遞鏈氧化泛醇,而癌細胞中缺乏線粒體複合物III會損害腫瘤的生長。與正常肺組織相比,KRAS驅動的小鼠肺腫瘤增加了葡萄糖對三羧酸(TCA)迴圈的貢獻,而丙酮酸的線粒體代謝對於體內腫瘤的形成至關重要。

在細胞水平上,肺腺癌細胞線粒體複合體I和複合體II呼吸活性顯著增加;膽管癌幹細胞(CSCs)具有更有效的呼吸表型,並依賴線粒體氧化代謝來維持幹細胞,而胰腺癌CSCs依賴於氧化磷酸化(OXPHOS),代謝可塑性非常有限。在三陰性乳腺癌中,一些癌蛋白,如C-JUN,可以抑制糖酵解途徑,而MYC和MCL1透過增加OXPHOS和活性氧的產生,共同維持CSC對化療的耐藥性。然而,氧化代謝在癌細胞中的作用和機制仍有待闡明。

蛋白磷酸酶2A (PP2A)是一種絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶,由催化C亞基、結構α亞基和調節/可變B亞基12組成,它的能力被PP2A的癌症抑制劑(CIP2A)抑制,CIP2A是一種多功能癌蛋白,以前被稱為KIAA1524或p9013-15。CIP2A與100多種蛋白質相互作用,並參與許多訊號通路。CIP2A結合並阻止c-Myc的蛋白水解降解,並與DNA拓撲異構酶II結合蛋白1 (TopBP1)相互作用,以維護染色體穩定性,並使粉碎的染色體在有絲分裂進入時聚集。

CIP2A調節細胞週期程序,促進惡性轉化,並使癌細胞耐藥。CIP2A在70%以上的實體或血液惡性腫瘤中過表達,並與患者預後不良相關。小鼠CIP2A缺乏可導致對DMBA誘導的基底樣乳腺癌形成的抗性,抑制CIP2A可誘導細胞週期阻滯,促進細胞凋亡或細胞衰老,並在體外和體內顯示出治療效果。因此,CIP2A在癌變過程中發揮著重要的作用,更多地研究其生物學功能可能有助於開發CIP2A抑制劑來治療癌症。

CIP2A誘導PKM2構象變化和生物學功能的示意圖(Credit: Cell Discovery)

一些報道表明CIP2A與代謝重程式設計有關。在慢性髓性白血病細胞系K562中,CIP2A可增強線粒體呼吸功能。在人視網膜色素上皮RPE1細胞中,CIP2A的缺失使代謝轉向糖酵解途徑,增加糖酵解相關基因的表達,並下調TCA週期相關基因。然而,CIP2A在代謝重程式設計中的作用機制及其與代謝酶的潛在相互作用有待進一步研究。

該研究檢測了CIP2A在代謝重程式設計中的作用和作用機制,發現CIP2A透過誘導PKM2寡聚化促進NSCLC細胞的氧化代謝,其中S287是決定二聚體轉換的關鍵氨基酸。CIP2A透過PKM2介導的Bcl2蘇氨酸磷酸化上調Bcl2 (T)。體外和體內實驗表明,CIP2A抑制劑聯合糖酵解抑制劑對NSCLC細胞的抑制作用增強。該研究揭示了CIP2A在調節PKM2寡聚化中的新功能,併為非小細胞肺癌的治療提供了潛力。

原文連結‍

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00633-0

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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