撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
CAR-T細胞療法是一種革命性的治療新技術，自2017年以來，美國FDA已經批准了六種CAR-T細胞療法用於治療惡性血液類癌症，並展現了令人印象深刻的治療效果 。
然而，CAR-T細胞療法對血液類癌症效果突出，但對佔據癌症總數90%的的治療效果卻差強人意。因此，如何提高CAR-T細胞療法在實體瘤中的治療效果，是一個亟待解決的難題。
2024年2月7日，西北大學的Jaehyuk Choi團隊和加州大學舊金山分校的Kole Roybal團隊 在Nature期刊發表了題為：Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies（自然發生的T細胞突變增強了工程化T細胞療法）的研究論文。
該研究採取了“師夷長技以制夷”的策略，透過研究導致的惡性T細胞基因突變，並將編碼這種天然存在的、獨特的突變基因整合到CAR-T細胞，使它們殺死癌細胞的能力提高了100倍以上，而且不存在毒副作用和促癌風險，這為CAR-T細胞療法在實體瘤上的治療應用打開了新的大門！
CAR-T細胞療法已經徹底改變了血液類癌症的治療格局，但在實體瘤和耐藥血液惡性腫瘤中，這一新興前沿療法還是受到多種因素的限制，包括體內永續性差、免疫抑制環境因素和T細胞耗竭等等。
有趣的是，雖然人工改造的CAR-T細胞持續戰鬥能力很差，但導致淋巴瘤的惡性T細胞卻能在體內持續存在。常言道，“師夷長技以制夷”，惡性T細胞很可能存在一種特殊的基因突變使其擁有強大的生命力，如果能將這種基因程式碼寫入到CAR-T細胞中，是否就能做到“取癌症之長，治癌症之亂”？
為了印證這一想法，研究團隊對T細胞腫瘤中發生的適應性突變進行篩選，生成了一個包含71個突變和45個野生型對照的基因文庫。緊接著，他們將這些突變整合到人類和小鼠的T細胞中，進而篩選和評估它們對體外和體內T細胞表型的影響。
在體外和體內篩選確定T細胞突變，重新程式設計CAR訊號和功能輸出
研究團隊在CD4 + 皮膚T細胞淋巴瘤中發現了一種獨特的基因融合——CARD11和PIK3R3的融合——稱為CARD11-PIK3R3。攜帶這一基因突變的CAR-T細胞顯著增加了AP-1和NF-κB訊號轉導、白細胞介素-2（IL-2）的產生和體內外腫瘤殺傷作用。
進一步研究表明，CARD11-PIK3R3以抗原依賴的方式增強了CARD11-BCL10-MALT1複合物訊號通路，促進CAR-T細胞在幾種對免疫療法不敏感的腫瘤模型中的抗腫瘤療效，並具有持久的腫瘤殺傷活性。
CARD11-PIK3R3的表達導致原代人類CD8+T細胞的訊號轉導、轉錄和功能增強
不僅如此，CARD11-PIK3R3還可以大幅降低CAR-T細胞的治療劑量，在常規CAR-T療法中，通常需要使用上百萬個CAR-T細胞來治療癌症小鼠，但在整合了CARD11-PIK3R3基因突變之後，僅需2萬個新型CAR-T細胞就足以消滅腫瘤。 換而言之，CARD11-PIK3R3使CAR-T細胞殺死癌細胞的能力提高了100倍。
CARD11-PIK3R3提高了人和小鼠CAR-T細胞在體內的治療效果
因此，得益於如此強大的抗腫瘤殺傷作用，這一新技術降低了對CAR-T細胞劑量的需求，並減輕對苛刻的淋巴細胞耗竭預處理的要求。更重要的是，在注射治療418天后，表達CARD11-PIK3R3的CAR-T細胞沒有出現惡性轉化的表徵，證明了這一新技術在體內的安全性。
CARD11-PIK3R3增強了小鼠和人TCR-T細胞在體內的治療效果
總而言之，這項發表在Nature的研究表明，天然存在於淋巴瘤中的基因突變——CARD11-PIK3R3，讓CAR-T細胞對實腫瘤的殺傷作用提高百倍。這一研究結果也提示我們，合理利用自然發生的基因突變可能是改良T細胞免疫療法的新方向。
值得一提的是，Jaehyuk Choi和Kole Roybal創立了一家名為Moonlight Bio的公司，論文的兩位第一作者也加入了該公司，出任創始科學家， 該公司 旨在利用天然存在的T細胞適應性突變，增強T細胞療法的永續性差、T細胞耗竭、T細胞浸潤不足等問題，從而克服T細胞療法在實體瘤中的應用難題， 他們希望在兩到三年內推進到人體臨床試驗 。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00305-3
