有水也能加速光化學反應！
水是生物化學轉化的通用溶劑，可以促進酶內底物結合，膜和囊泡形成，並且可以透過疏水作用驅動藥物分子與相關受體的結合。儘管大量相關研究已經證實了水也可以作為有機化學的高效溶劑，但有機化學家通常卻會盡力避免將水作為反應介質，因為水的溶解度有限或使底物水解。與有機溶劑相比，水環境可以提供更快的反應速率和更好的選擇性。對水介質中反應的實驗和理論研究證實了水在加速有機反應中的特殊性質。這些性質包括疏水效應、常規氫鍵、反常氫鍵等，在“in water”和“on water”的不同條件下對反應過程產生不同的影響。另外，光化學已成為推進有機合成的關鍵方法。然而迄今為止，使用純水作為光化學轉化的溶劑的報道極少。雖然光誘導轉化在水介質中的一些應用已經開始出現，但與常用的有機溶劑相比，這些反應並沒有充分探索水在加速有機轉化方面的潛力。這種限制可能是由於涉及過渡金屬的複雜反應條件、共溶劑的使用以及各種催化劑的存在以及其他因素。電子給受體(EDA)光化學不依賴於外源性光敏劑的存在。相反，它關注的是具有不同電子親和力的分子之間的聚集，這與水可以透過迫使底物之間形成聚集物來加速有機反應的事實相吻合。這種策略提供了直接的反應條件，並利用水的潛力來促進有機轉化。光化學和水的協同在藥物或材料的合成和提高可持續性方面具有巨大的潛力。然而，該領域仍處於萌芽階段，為勘探和突破提供了大量未開發的機會。
為此，來自德國雷根斯堡大學的Burkhard König教授團隊報告了在水介質中具有不同電子親和性的芳烴、雜芳烴、胺或酯之間可以形成聚集體，透過底物熔點降低導致油水相邊界。反應物中活潑的氫原子可以與水形成氫鍵，從而加速光化學反應。透過該方法簡單而高效的實現了複雜固體分子，包括難溶於水的複雜藥物分子，的水偶聯反應。該工作以題為“Accelerated photochemical reactions at oil-water interface exploiting melting point depression“發表在《Science》上, 第一作者為博士後研究員Tian Yamin。
【合成條件的確立及適用性】
作者以吲哚(a1)和異喹啉-1-碳腈(b1)作為模型底物開始研究。在25°C的365 nm光照射下，水促進了N-H芳基化產物c1的形成，收率高達92%。在評估了各種溶劑後，作者發現與有機溶劑相比，水對反應的促進作用更強。不同比例的甲醇加入水中會導致反應效率的降低，表明水含量與產率呈正相關。當固體化合物a1和b1混合時，得到的共晶液體反應的產物收率明顯低於在水中反應的產物收率。對a1和b1在不同溶劑條件下的反應監測表明，水的加速作用明顯。隨著時間的推移，水作為反應介質和無溶劑條件下的產率差距越來越大，而有機溶劑乙腈的初始反應速率遠低於從一開始就以水作為反應介質的條件。同時可以觀察到，由於反應體系的吸收能力降低，較長波長的輻照導致產率下降。在25°C或60°C的黑暗中沒有檢測到產物，排除了熱途徑。空氣的存在抑制了反應。溫度升高可提高反應效率，而溫度降低可降低反應效率。當加入反應物的含水量減少時，反應仍然可以類似地加速。在不同膠束條件下進行標準反應，產物收率顯著降低。該反應系統中沒有任何新增劑，這意味著在反應物之間形成EDA配合物對於實現光誘導交叉偶聯反應是必不可少的。此外，在水的存在下，反應物的穩定性是生成目標產物的關鍵因素。在此基礎上，研究了C(sp 2) -N鍵形成的範圍。吲哚衍生物(c1至c9)可以成功轉化為所需產品。此外，1,2,3,4-四氫環戊吲哚被證明能夠生成芳基化產物c10。吲哚類化合物c11~c15和對苯二酚類化合物c16~c20等環芳胺類化合物也可以適用於該反應條件。這種簡單的方法可以使伯芳胺(c21至c45)的C(sp 2) -N直接偶聯。各種取代苯胺(c21~c43)可以順利得到所需產物，萘- 2-胺(c44)和芘-1-胺(c45)易於調節。仲胺在C-N偶聯反應中可以有效地充當N-H供體(c46~c58)。富電子底物(c47到c49)也可以效的轉化。另外鹵素(c50和c51)的存在不會阻礙反應。苯胺N原子上的不同取代基(c52~c58)也可以成功地參與反應。另外作者還在該方案中評估了各種雜芳腈(c59至c74)的效能。隨後驗證了該體系與不同離去基底物的相容性。F、Cl、Br和SO 2CH 3在與各種芳胺(c75~c83)反應形成C(sp 2) -N鍵時表現出優異的離去基性質。
隨後作者進一步驗證了一系列酚類化合物的反應性，並觀察到各種C(sp 2) -O鍵(c84至c91)的形成。給電子和吸電子的酚類化合物都能有效地生成所需的產物。此外，該體系與多種雜芳基底物具有相容性(c91)。異喹啉化合物(c92)、吡啶衍生物(c93和c94)及其吡嗪衍生物(c95)可以被有效活化，促進了不同的C(sp 2) -Se鍵的形成。透過該方法使用硫醇生成C(sp 2) -S鍵也成為可能 (c96~c105)。萘基噻吩(c106)和巰基吡啶(c107和c108)也適用於此反應。此外，多種雜環底物(c109至c112)也可以適用於該反應體系。作者將反應方法擴充套件到C(sp) -H鍵的芳基化，從而可以直接構建C(sp) -C (sp)鍵，這在有機合成中是一個具有挑戰性的反應。對照實驗證實了該反應的光化學性質。
圖1. 反應及底物適用範圍
一些藥物中間體如抗精神病藥物中間體亞胺二苄基(c138和c139)、去丙胺衍生物(c140)、抗病毒藥物中間體(c141和c142)、抗痙攣藥氨基醯硫胺(c143至c145)、抗菌磺胺(c146)、局麻藥苯並卡因(c147)、抗感染氨苯碸(c148)和藥物中間體BAPS (c149)也被成功應用於此反應中，可以被喹啉或其他N-雜環取代，證明了該水基體系在藥物化學中的應用潛力。兩步連續反應合成的成功實施進一步增強了該策略的實用性(c150至c157)。此外，它可以實現方便的“一鍋”合成(c150)。
與有機溶劑相比，水不僅改善了各種光化學交叉偶聯反應，而且在一系列不同的光反應中表現出顯著的加速效應，在均偶聯反應和[2+2]環加成反應中有廣闊的應用前景(c163~c165)。標準批反應的量子產率為4.6%，為了解決量子效率較低的問題，作者進一步開發了一種流動光化學合成系統，並將其用於產物c61的合成。透過分段流動模式，增大了流動反應器的介面面積，促進了水相和有機相之間的密切接觸，在4小時的反應時間內合成了1.5 g的c61，這顯示了在製備水介面光化學中使用流動條件進行大規模合成的潛力。
圖2. 底物適用範圍
【機理】
白色固體a1和b1在水的存在下結合時，可以在室溫下熔化形成共晶混合物，產生淡黃色的油。水的存在可能會加速這種油性物質在表面的擴散。紫外-可見(UV-vis)光譜分析表明在a1和b1之間形成了EDA配合物(EDA-1)。對混合物進行過濾可以所得到透明無色溶液，將該澄清溶液輻照(365 nm) 2小時並不會產生產物c1。表明水中微分散的油滴對於成功的偶聯反應是必不可少的。將未過濾的a1和b1在D 2O中的微分散體直接進行核磁共振分析，顯示出遊離的a1和b1，以及一個複合物的訊號，該複合物中a1和b1的比例是1:1。並顯示了較大的化學位移，表明了π-π堆積配合物存在。接下來，作者研究了EDA-1與水分子的相互作用。1D核磁結果顯示油滴中吲哚的N-H與水之間形成了氫鍵。此外，2D核磁也證明了無論是EDA-1內部還是水溶液中，a1和b1之間的分子間之間均沒有接觸。NOESY光譜證明了a1/b1在溶液和EDA-1配合物中具有很高的遷移率。分子可以很容易地在水滴和水滴之間移動。動態光散射研究表明，隨著時間的推移，過濾後的a1和b1混合物中的液滴大小總體上減小。這表明底物在兩相之間的交換非常快，並證實了EDA-1配合物直接存在於液滴-水介面。此外，這種間相的低勢壘可以解釋儘管相分離，但反應有效和產率高的原因。
未經過濾的樣品在D 2O中365 nm照射2小時，可以生成所需產物c1，產率為45%。這些發現最終證實了在水介面a1和b1之間形成EDA配合物，其中EDA配合物的N-H基團透過H鍵與水相互作用，並在光照射下發生偶聯反應。氘同位素效應表明在水介面有機反應中存在氫鍵。與水相比，在D 2O中觀察到的產率降低，這是由於反應物與D 2O之間形成的氫鍵強度降低，導致反應活化能增加，從而導致D 2O取代水後產率降低。透過對照實驗研究了水對反應體系的疏水作用。原疏水鹽LiCl的引入使反應效率有了適度的提高。相反，抗疏水劑氯化胍的存在導致反應產率降低，這表明疏水性的重要性。在反應完成後可以檢測到HCN的存在，pH值監測表明反應後水輕微酸化(從pH≈7到pH≈6)，這是HCN形成的結果。反式氫鍵形成的傾向，以及涉及氰化物陰離子和水合氫離子的快速平衡反應導致HCN和水的產生，可能有助於氰化物陰離子在有水存在時作為離去基的有效性。為了減輕HCN產生的毒性，在預處理過程中使用鹼性溶液與HCN反應，形成危險性較小的氰化物陰離子。綜上所述，該反應的機理可以表述為：最初，在混合反應物時熔點會降低，水的疏水效應迫使兩種反應物在水面上形成EDA配合物，形成油水介面，反應物中的活性H原子與水形成氫鍵。這一過程加速了光照射下的單電子轉移，導致自由基離子對的形成，自由基離子對隨後產生徑向電荷，最終產生偶聯產物，同時消除一個陰離子和一個質子。
圖3. 反應機理
總結，此工作開發了一種新的光化學反應模式。將具有不同電子親和力的輸水性物質在水中形成EDA配合物，從而降低熔點，可以與水一起形成氫鍵連線的共晶油水介面。在光照射下，可以發生一系列交叉偶聯反應。該方法的簡單反應條件不僅大大加速了反應速率，而且可以避免有毒或易燃溶劑或新增劑的適用，並改善和促進了化學或工業過程中的化學轉化。
來源：高分子科學前沿
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