血管生成是形成新血管的過程，與成骨密切相關。成骨是指新骨組織的形成，對骨骼發育和體內平衡至關重要。最近的研究顯示，由內皮細胞-成骨細胞轉化（EC-to-OSB） 在骨轉移及異位骨化過程中起著至關重要的作用。然而，與其他研究一樣，這種觀點仍然存在爭議。由於尚不清楚 EC-to-OSB 是否以及如何在生理或衰老條件下調節骨形成及骨穩態。因此，迫切需要進一步研究EC-to-OSB在骨質疏鬆症（OP） 中的作用。
2024年12月2日，南方科技大學曹惠玲教授、中科院深圳先進技術研究院陳棣教授合作在Protein & Cell雜誌上線上發表了題為Endothelial-to-Osteoblast Conversion maintains bone homeostasis through Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2 axis的論文。該工作發現，內皮細胞可以作為成骨細胞的重要來源，該過程受到Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2訊號軸的調節，而靶向該訊號軸可治療OP。
研究人員首先研究了骨骼單細胞譜系，發現了一群高表達內皮細胞標誌基因的MSCs，並發現這群細胞高表達內皮和成骨相關基因。還發現這群內皮marker基因陽性MSCs與內皮細胞親緣關係最近。進一步研究發現，內皮細胞中敲除Runx2，一種成骨分化核心基因，可以顯著抑制小鼠骨量。而透過熒光染色也發現，敲除Runx2後，骨表面內皮來源的成骨細胞顯著下降。表明內皮來源的成骨細胞對骨穩態具有重要的貢獻。
研究人員還發現在內皮細胞中敲低Kindlin-2，可以顯著促進小鼠骨量。這種促進作用也是透過EC-to-OSB介導的。利用TGFβ抑制劑表明，Kindlin-2介導的EC-to-OSB是TGFβ依賴的。這種依賴則是由Kindlin-2敲低導致的Piezo1升高引起的。
隨後機制研究表明，Kindlin-2可以與Trim28，一種E3泛素連線酶，及Piezo1直接互作，並透過增強Trim28與Piezo1的相互作用促進Piezo1泛素化降解。利用AlphaFold-Multimer 預測和實驗表明，Piezo1K1334位點對Kindlin-2/Trim28介導的泛素化至關重要。而內皮血管Kindlin-2敲低可以顯著促進Piezo1穩定性和水平，最終啟用TGFβ/Runx2促進EC-to-OSB。研究人員對以上機制還進行了體內特異性敲除驗證。
此外，年老和OVX誘導的小鼠OP模型中，EC-to-OSB顯著下調，而OP患者中也存在此現象。利用CasRx介導的Kindlin-2 mRNA基因編輯可以有效抑制小鼠OVX及年齡相關的OP進展，表明靶向Kindlin-2介導的EC-to-OSB可以作為OP治療方法。
該研究提出了EC-to-OSB調控生理及老年成骨中穩態的新觀點和新機制，特別是Kindlin-2與Piezo1的相互作用表明，Kindlin-2介導的整合素訊號和Piezo1訊號，作為兩種重要的機械力響應通路存在著重要和廣泛的串擾，為進一步明確體內機械力訊號傳導提供了重要理論支撐。
本工作由南方科技大學醫學院曹惠玲教授團隊、中科院深圳先進技術研究院陳棣教授團隊合作完成。曹惠玲、陳棣教授為該論文的同學作者，南方科技大學醫學院馬貴興博士、韓穎穎碩士為論文的共同第一作者。
https://doi.org/10.1093/procel/pwae066
製版人：十一
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