撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
（COPD）是一種嚴重的呼吸系統疾病，涉及肺組織的進行性損傷，受影響的肺組織無法透過現有的治療方法得到修復，只能透過擴張氣道以改善氣流的藥物（支氣管擴張劑）來緩解症狀。在全球範圍內，COPD的患病人數數以億計，每年導致約300萬人死亡。
為了尋找新的COPD治療方法，研究人員一直在探索幹細胞（Stem Cell）和祖細胞（Progenitor Cell，也叫前體細胞）的治療潛力。幹細胞能夠分化成身體中的任何細胞，而祖細胞是幹細胞的後代，只能分化成屬於同一組織或器官的細胞，通常被身體用來修復和替換受損的組織。然而，到目前為止，基於幹細胞/祖細胞治療COPD的結果一直存在爭議，特別是對於幹細胞而言。
2024年2月14日，同濟大學醫學院/附屬東方醫院左為教授團隊與廣州醫科大學附屬第一醫院鍾南山院士、李時悅教授團隊及陸軍軍醫大學附屬西南醫院戴曉天教授合作，在Science Translational Medicine期刊發表了題為：Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy 的研究論文。
該論文報道了全球首個P63陽性肺前體細胞（P63+ LPC）移植治療慢性阻塞性肺病（COPD）的1期臨床安全性及療效研究結果，證實了該療法的安全性，且具有提升肺換氣功能的潛力，17名患者在接受治療24周後呼吸更順暢，步行更遠，生活質量也得到了改善。這為COPD的治療提供了一種全新策略，有望為全球數以億計的包括COPD在內的重大呼吸系統疾病患者帶來組織再生修復的治療新思路。
早在2014年，左為等人就在Nature期刊發表論文，在小鼠肺部發現了對於肺組織再生至關重要的p63+/Krt5+成體幹細胞。
此後，作為同濟大學醫學院教授、吉美瑞生首席科學家的左為和他的團隊一直在研究P63陽性肺前體細胞（P63+ LPC）是否能夠再生COPD患者已損失的肺組織，P63+ LPC以其再生氣道組織的能力而聞名。
左為團隊此前開發了人P63+ LPC的分離擴增專利技術——R-Clone，發明了LPC的肺內移植方法，並進一步在齧齒動物和非人靈長類模型中對細胞移植方法和效果進行了充分的驗證。
在2016年，左為團隊與戴曉天團隊合作，首次成功分離並擴增了2例支氣管擴張症患者的自體P63+ LPC，並將其用於自體肺內移植治療。治療半年後觀察到了良好的安全性和對肺功能的顯著提升作用，該研究於2018年1月發表於Protein & Cell期刊。這些研究為後續更大規模和更高水平的臨床研究奠定了基礎。
在這項發表於Science Translational Medicine期刊的最新研究中，左為教授聯合鍾南山院士、李時悅教授和戴曉天教授，開展了這項研究者發起、開放標籤、對照臨床研究，以評價自體P63+ LPC移植治療慢性阻塞性肺病（COPD）的安全性及治療效果。
研究團隊招募了28名II至IV期慢性阻塞性肺病（COPD）且彌散功能指標（DLCO）小於80%的患者，他們中的絕大多數患有嚴重或極度嚴重COPD，這些患者一旦疾病進展，很快就會死亡。
在研究結束時，有20名患者可以進行評估（17名為細胞治療組，3名為接受標準治療的對照組），研究團隊從這些患者的肺部提取了P63+ LPC，並使用R-Clone技術將這些細胞大量擴增，然後透過支氣管鏡將這些細胞移植回患者的肺中（移植劑量為0.7×106至5.2×106個細胞/千克體重），以修復受損的肺組織。並在治療24周內評估患者對治療的耐受性和有效性。
在安全性方面，細胞治療組整體表現良好，在治療過程中未發生3-5級不良事件及嚴重不良事件，大多數不良事件為支氣管鏡操作相關的一過性不良事件，細胞劑量和不良事件發生頻率及嚴重程度之間無相關性。
在治療效果方面，研究團隊使用肺一氧化碳彌散量（DLCO）佔預計值的百分比作為主要的療效評價指標，用於評估患者在治療前後的肺換氣功能變化情況，結果顯示，在24周時，細胞治療組的DLCO指標改善明顯，較基線時的變化為+18.2%，而對照組則出現明顯下降，較基線時的變化為-17.4%。
此外，細胞治療組的運動能力（6分鐘步行距離）和生活質量（SGRQ問卷）改善趨勢也優於對照組，66.7%細胞治療組患者的6分鐘步行距離增加了30米以上（從410米增加到了447米），而對照組無人達到此標準。
值得一提的是，其中兩名患有輕度肺氣腫的COPD患者，CT影像顯示他們在細胞治療後肺氣腫區域有所減少，這表明治療修復了他們的肺部損傷。
研究團隊還對細胞治療組有響應和無響應的患者的前體細胞進行了轉錄組學分析，結果顯示，治療響應的患者的LPC細胞比未響應者的細胞表達更高水平的P63，以及更低水平的炎症相關因子。這表明了P63的高表達與治療效果相關，提示了未來對患者自體細胞進一步篩選及改造後，有望進一步提高治療效果。
支氣管上皮基底層來源的P63+ LPC及其用於臨床治療的流程
該研究是全球首個正式發表的基於肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，表明了患者自體P63+肺前體細胞（P63+ LPC）擴增後移植是安全的，具有提升肺換氣功能的潛力。這為COPD的治療提供了一種全新策略，有望為全球數億COPD患者帶來更有效的治療選擇。
據悉，研究人員正在計劃進行2期臨床試驗，以評估該P63+ LPC移植在更大範圍患者中的療效。該臨床試驗已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批准。
2023年9月，左為教授在歐洲呼吸學會國際大會（ERS）上報告了這項臨床研究資料，他在會上表示，基於幹細胞和前體細胞細胞的再生醫學可能是治癒COPD的最大希望，即使不是唯一的希望。P63+ LPC移植不僅改善了COPD患者的肺功能，還緩解了他們的症狀（包括呼吸急促、運動能力喪失和持續咳嗽）。這意味著患者可以在治療後過上更好的生活，通常預期壽命也更長。隨著更多的醫生和患者參與這項臨床試驗，我們可能會更快地開發出治療方法，以便更快地造福患者。此外，類似的治療策略也在患有致命性肺纖維化疾病（包括）的患者中進行測試。我們將在患有更多肺部疾病的更大群體中測試該療法的效果。我們希望在2-3年內開發出用於臨床的治療方法。
同濟大學醫學院/附屬東方醫院左為教授、廣州醫科大學附屬第一醫院鍾南山院士、李時悅教授和陸軍軍醫大學西南醫院戴曉天教授為該論文的共同通訊作者。同濟大學醫學院助理研究員王宇嘉博士、南京醫科大學附屬淮安市第一人民醫院孟自力教授/主任醫師、廣州醫科大學附屬第一醫院劉明副主任醫師、吉美瑞生上海超級器官研發中心周悅青博士和廣州醫科大學附屬第一醫院陳迪非博士為該論文的共同第一作者，另一資深作者吉美瑞生張婷博士亦為研究做出了重要貢獻。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360
