2017年被稱之為CAR-T療法的商業化元年。
CAR-T療法破局者的出現，徹底點燃了細胞療法賽道的熱度。全球範圍內，大批初創公司，帶著夢想與資金入局。
雖然CAR-T療法產業化和商業化以及技術瓶頸的存在，讓很多企業滿懷信心而來卻帶著遺憾離開。但細胞療法的熱度，註定不會就此消散。
如今，TIL（浸潤淋巴細胞）療法有望接力CAR-T療法，成為新熱點。
大家知道，即便被冠以抗癌神藥之稱，CAR-T療法並不完美。雖然給血液腫瘤帶來了“治癒”希望，但在佔比高達90%的中，CAR-T療法暫時沒有突破性的進展。
而TIL療法，率先打破這一僵局。
2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批准上市，用於治療PD-1抗體治療後進展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。
這意味著，細胞療法開始邁入實體瘤時代；同時也意味著，一場更激進的軍備競賽開始了。
歷時40年的突破
所謂腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），指的是存在腫瘤微環境中具有異質性的淋巴細胞，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞和髄源性抑制細胞等。
從機制來看，TILs是免疫系統的前線戰士，會被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而，數量稀少和活性降低等因素，限制了它們對抗腫瘤的能力。
因此，如何在體外製造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細胞療法的關鍵。從流程來看，TILs與CAR-T療法類似：
可以簡單概括為，透過收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化並離體擴增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內，使其識別並清除患者體內腫瘤細胞。
而相比CAR-T療法，由於來源的不同，TILs細胞療法對抗實體瘤有著極為顯著的優勢。
CAR-T細胞由患者或供體來源的T細胞進行基因工程改造，這些T細胞通常只能識別腫瘤細胞表面的少量蛋白質，導致難以攻克實體瘤。
因為，雖然血癌中存在靶點異質性，但這些疾病通常表達單個標誌物，比如B細胞標誌物CD19。由此，CAR-T細胞有了用武之地。
然而，在實體瘤中，因為腫瘤相關抗原（TAA）的異質性以及浸潤難題等因素導致，CAR-T細胞難以攻克。
而TILs則來源於腫瘤組織，不僅具備識別來自細胞內或細胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點，並且還有浸潤性強、安全性相對更優等優點。基於種種優勢，以及攻克實體瘤的遠大前景，TILs療法備受矚目。
當然，從機制的逐步瞭解，再到實際應用是一個漫長的過程。雖然早在1982年，美國國家癌症研究所就認識到了TIL，但醫學界在持續瞭解TME、免疫衰竭和免疫檢查點的最新進展後，才為TIL治療方案鋪平了道路。
直到2024年，歷時40年該療法才真正成藥。
如何突破侷限性
從臨床資料來看，Iovance的lifileucel的確不錯。針對已經沒有有效療法的黑色素瘤患者，lifileucel仍為其帶來了生存希望：
支援該療法上市的C-144-01臨床資料顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個月的隨訪時，未達到中位緩解持續時間，但有42%的患者反應持續兩年或更長時間。
當然，與任何開拓者一樣，lifileucel在產業化和商業化過程中仍有許多問題需要去解決的。
首先來看產業化方面。從產業化過程來看，TIL療法與CAR-T療法一樣，也是一個高度個性化的生產過程，需要針對每個不同的患者細胞進行擴增。這也導致，TIL療法的產業化週期較長。正常情況下，需要6-8周時間。Iovance對產業化流程進行了改進，但仍然需要22天左右。對於患者來說，較長時間的等待並不利於治療。因此，如何進一步加速產業化程序，是所以藥企需要解決的問題。目前，Iovance就在探索產業化3.0版本，希望將生產週期壓縮到16天左右。
接著再來看商業化方面。大家知道，個性化的生產方式，註定了該療法的成本不會太低。最終的體現是，定價高昂。
目前，Iovance的lifileucel的定價達到51.5萬美金。而這還並非TIL療法的全部費用。因為，在治療過程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨收費的專案，大約為5855美金。也就是說，總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬美金，合人民幣374萬元左右。
定價高昂決定著，與CAR-T療法一樣，TIL療法的早期市場也是美國。雖然當前國內TIL療法入局者較多，但參考CAR-T療法的商業化現狀，只有率先出海，才能獲得商業化突破。
另外，如何讓繁瑣的治療步驟簡單化為患者帶來更好的治療體驗，也是藥企的必答題。
TIL療法的治療過程，需要先從患者體內取出腫瘤樣本；而在回輸體外擴增後的TIL前，還需要清髓，即用大劑量化療藥物短暫抑制身體的免疫系統，以防回輸後TIL被免疫系統清除。
整個過程費時費力。Iovance的lifileucel整個治療流程大約需要30天左右。這個過程中，需要專門的醫療機構、專門的醫護人員進行操作。
所以，與CAR-T療法一樣，TIL療法也需要構建極為龐大、便利的治療網路。這對於biotech的商業化開拓，無疑是一大挑戰。目前，Iovance在美國只是完成了30家醫療機構的覆蓋。有限的前端醫療機構基礎設施，勢必將極大限制其商業化。
事實上，當前的CAR-T療法已經面臨著，治療中心不夠用這一現實考驗。而如何解決基礎設施等瓶頸，以更好的支援細胞療法長遠放量，需要所有入局者正視、共同解決。
而回到TIL療法來說，未來商業化如何開展，同樣是所有藥企需要考慮的問題。
未來需要給出的答案
長遠來看，不管是商業化和產業化問題，隨著時間的推移、技術的發展，或許都會得到妥當解決。不過，對於藥企來說，參與這場攻克實體瘤的競賽，還需要解決更多問題。
雖然TIL療法被稱為實體瘤剋星，但實際上目前其真正展現出神奇療效的適應症寥寥無幾。當前，大部分研究侷限在黑色素瘤等少數癌種。
因此，如何讓TIL療法成為更多實體瘤患者的新希望，是每一家藥企需要解決的核心問題。就拿Iovance來說，其在等更多適應症領域展開了探索。
這需要藥企對該療法瞭解更深、更透徹。例如，在膽管癌患者中，大量TIL未顯示任何客觀的臨床反應，但富集到含有95%以上ERBB2IP突變反應性CD4 T細胞的TIL，能夠誘導肝和肺轉移患者腫瘤的顯著消退。
與此同時，聯合療法的探索，更是藥企角逐未來的關鍵。目前來看，許多實體瘤患者在接受TIL治療後並沒有反應。但不同形式療法的加入，包括常規化療/放療、細胞因子療法、ICI、疫苗等，似乎能夠起到1+1大於2的效果。
核心原因在於，聯合使用可能是改善實體瘤中TIL浸潤和功能的有效策略。這意味著，TIL聯合療法可能會在減少腫瘤發展、改善患者臨床狀況和生存率以及降低不良反應方面，比TIL單藥治療更成功。
所以，探索更為有效的聯合療法，也是藥企脫穎而出的密碼。目前Iovance開展與PD-1等藥物聯合使用的策略。
總的來說，隨著Lifileucel的上市，細胞療法在實體瘤領域的站位繼續向前。但TIL療法，乃至細胞療法在實體瘤領域的探索，仍然只是剛剛起步階段。
如今，當更大的希望被點燃，也意味著更激進的投入開始了。國內藥企必然不會缺席，包括沙礫生物、君賽生物、藍馬醫療、智瓴生物、百吉生物、華賽伯曼等藥企，均在參與這場實體瘤的攻堅戰。
未來，誰將脫穎而出呢？
