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細胞療法邁入實體瘤時代,更激進的投入開始了

2024-02-21 09:48:06

2017年被稱之為CAR-T療法的商業化元年。

CAR-T療法破局者的出現,徹底點燃了細胞療法賽道的熱度。全球範圍內,大批初創公司,帶著夢想與資金入局。

雖然CAR-T療法產業化和商業化以及技術瓶頸的存在,讓很多企業滿懷信心而來卻帶著遺憾離開。但細胞療法的熱度,註定不會就此消散。

如今,TIL(浸潤淋巴細胞)療法有望接力CAR-T療法,成為新熱點。

大家知道,即便被冠以抗癌神藥之稱,CAR-T療法並不完美。雖然給血液腫瘤帶來了“治癒”希望,但在佔比高達90%的中,CAR-T療法暫時沒有突破性的進展。

而TIL療法,率先打破這一僵局。

2月16日,Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批准上市,用於治療PD-1抗體治療後進展的黑色素瘤。由此,Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。

這意味著,細胞療法開始邁入實體瘤時代;同時也意味著,一場更激進的軍備競賽開始了。

歷時40年的突破

所謂腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs),指的是存在腫瘤微環境中具有異質性的淋巴細胞,包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞和髄源性抑制細胞等。

從機制來看,TILs是免疫系統的前線戰士,會被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而,數量稀少和活性降低等因素,限制了它們對抗腫瘤的能力。

因此,如何在體外製造具有抗腫瘤活性的TILs,是該細胞療法的關鍵。從流程來看,TILs與CAR-T療法類似:

可以簡單概括為,透過收集腫瘤組織中自然存在的TILs,將其活化並離體擴增,再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內,使其識別並清除患者體內腫瘤細胞。

而相比CAR-T療法,由於來源的不同,TILs細胞療法對抗實體瘤有著極為顯著的優勢。

CAR-T細胞由患者或供體來源的T細胞進行基因工程改造,這些T細胞通常只能識別腫瘤細胞表面的少量蛋白質,導致難以攻克實體瘤。

因為,雖然血癌中存在靶點異質性,但這些疾病通常表達單個標誌物,比如B細胞標誌物CD19。由此,CAR-T細胞有了用武之地。

然而,在實體瘤中,因為腫瘤相關抗原(TAA)的異質性以及浸潤難題等因素導致,CAR-T細胞難以攻克。

而TILs則來源於腫瘤組織,不僅具備識別來自細胞內或細胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點,並且還有浸潤性強、安全性相對更優等優點。基於種種優勢,以及攻克實體瘤的遠大前景,TILs療法備受矚目。

當然,從機制的逐步瞭解,再到實際應用是一個漫長的過程。雖然早在1982年,美國國家癌症研究所就認識到了TIL,但醫學界在持續瞭解TME、免疫衰竭和免疫檢查點的最新進展後,才為TIL治療方案鋪平了道路。

直到2024年,歷時40年該療法才真正成藥。

如何突破侷限性

從臨床資料來看,Iovance的lifileucel的確不錯。針對已經沒有有效療法的黑色素瘤患者,lifileucel仍為其帶來了生存希望:

支援該療法上市的C-144-01臨床資料顯示,客觀緩解率為31%;在18.6個月的隨訪時,未達到中位緩解持續時間,但有42%的患者反應持續兩年或更長時間。

當然,與任何開拓者一樣,lifileucel在產業化和商業化過程中仍有許多問題需要去解決的。

首先來看產業化方面。從產業化過程來看,TIL療法與CAR-T療法一樣,也是一個高度個性化的生產過程,需要針對每個不同的患者細胞進行擴增。這也導致,TIL療法的產業化週期較長。正常情況下,需要6-8周時間。Iovance對產業化流程進行了改進,但仍然需要22天左右。對於患者來說,較長時間的等待並不利於治療。因此,如何進一步加速產業化程序,是所以藥企需要解決的問題。目前,Iovance就在探索產業化3.0版本,希望將生產週期壓縮到16天左右。

接著再來看商業化方面。大家知道,個性化的生產方式,註定了該療法的成本不會太低。最終的體現是,定價高昂。

目前,Iovance的lifileucel的定價達到51.5萬美金。而這還並非TIL療法的全部費用。因為,在治療過程中,還需要加入IL-2起到更好的效果,這是單獨收費的專案,大約為5855美金。也就是說,總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬美金,合人民幣374萬元左右。

定價高昂決定著,與CAR-T療法一樣,TIL療法的早期市場也是美國。雖然當前國內TIL療法入局者較多,但參考CAR-T療法的商業化現狀,只有率先出海,才能獲得商業化突破。

另外,如何讓繁瑣的治療步驟簡單化為患者帶來更好的治療體驗,也是藥企的必答題。

TIL療法的治療過程,需要先從患者體內取出腫瘤樣本;而在回輸體外擴增後的TIL前,還需要清髓,即用大劑量化療藥物短暫抑制身體的免疫系統,以防回輸後TIL被免疫系統清除。

整個過程費時費力。Iovance的lifileucel整個治療流程大約需要30天左右。這個過程中,需要專門的醫療機構、專門的醫護人員進行操作。

所以,與CAR-T療法一樣,TIL療法也需要構建極為龐大、便利的治療網路。這對於biotech的商業化開拓,無疑是一大挑戰。目前,Iovance在美國只是完成了30家醫療機構的覆蓋。有限的前端醫療機構基礎設施,勢必將極大限制其商業化。

事實上,當前的CAR-T療法已經面臨著,治療中心不夠用這一現實考驗。而如何解決基礎設施等瓶頸,以更好的支援細胞療法長遠放量,需要所有入局者正視、共同解決。

而回到TIL療法來說,未來商業化如何開展,同樣是所有藥企需要考慮的問題。

未來需要給出的答案

長遠來看,不管是商業化和產業化問題,隨著時間的推移、技術的發展,或許都會得到妥當解決。不過,對於藥企來說,參與這場攻克實體瘤的競賽,還需要解決更多問題。

雖然TIL療法被稱為實體瘤剋星,但實際上目前其真正展現出神奇療效的適應症寥寥無幾。當前,大部分研究侷限在黑色素瘤等少數癌種。

因此,如何讓TIL療法成為更多實體瘤患者的新希望,是每一家藥企需要解決的核心問題。就拿Iovance來說,其在等更多適應症領域展開了探索。

這需要藥企對該療法瞭解更深、更透徹。例如,在膽管癌患者中,大量TIL未顯示任何客觀的臨床反應,但富集到含有95%以上ERBB2IP突變反應性CD4 T細胞的TIL,能夠誘導肝和肺轉移患者腫瘤的顯著消退。

與此同時,聯合療法的探索,更是藥企角逐未來的關鍵。目前來看,許多實體瘤患者在接受TIL治療後並沒有反應。但不同形式療法的加入,包括常規化療/放療、細胞因子療法、ICI、疫苗等,似乎能夠起到1+1大於2的效果。

核心原因在於,聯合使用可能是改善實體瘤中TIL浸潤和功能的有效策略。這意味著,TIL聯合療法可能會在減少腫瘤發展、改善患者臨床狀況和生存率以及降低不良反應方面,比TIL單藥治療更成功。

所以,探索更為有效的聯合療法,也是藥企脫穎而出的密碼。目前Iovance開展與PD-1等藥物聯合使用的策略。

總的來說,隨著Lifileucel的上市,細胞療法在實體瘤領域的站位繼續向前。但TIL療法,乃至細胞療法在實體瘤領域的探索,仍然只是剛剛起步階段。

如今,當更大的希望被點燃,也意味著更激進的投入開始了。國內藥企必然不會缺席,包括沙礫生物、君賽生物、藍馬醫療、智瓴生物、百吉生物、華賽伯曼等藥企,均在參與這場實體瘤的攻堅戰。

未來,誰將脫穎而出呢?

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