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師夷長技以制夷!《細胞》:“偷學”癌細胞生存策略,可反手高效清除腫瘤

2024-11-10 22:35:12

▎藥明康德內容團隊編輯

免疫系統是阻止發生的重要防線,而其中T細胞則是對抗腫瘤的主力軍,但無論是體內原有的T細胞,還是在體外改造再重新輸回患者體內的T細胞,都會面臨一個關鍵問題:T細胞衰竭。這也是過繼性細胞療法,比如CAR-T療法需要解決的一大挑戰。

如同汽車失去了燃料就無法開動一樣,T細胞衰竭與“能量工廠“線粒體的丟失密切相關。具有強大免疫抑制性的微環境可以有效降低T細胞的線粒體活性,更可怕的是,癌細胞還能夠竊取T細胞的線粒體,讓原本狀態已經很差的T細胞雪上加霜。

早在三年前,布萊根婦女醫院(Brigham and Womens Hospital)的Shiladitya Sengupta博士和同事發現,當細胞與CD8+ T細胞共同培養一段時間後,前者會伸出極其微小的奈米管連線兩個細胞,並將T細胞線粒體轉移到乳腺癌內部。這一發現簡直重新整理了“癌細胞只會躲避免疫攻擊”的認知。

▲癌細胞與T細胞之間有著奈米級別的管道(圖片來源:參考資料[3])

不過在Sengupta博士看來,知曉癌細胞的這一策略反而能為我們提供治療腫瘤的新思路。如果有一種奈米管可以反其道行之,將線粒體輸回T細胞,是不是就可以重新喚起它們的戰鬥力呢?

時隔三年,研究團隊在《細胞》發表了全新論文,他們證明骨髓基質細胞(BMSC)就是一個完美的線粒體供給者,在同時與T細胞培養時,BMSC會逐漸將線粒體輸送到T細胞中。經過共培養的T細胞不僅展現出更強的線粒體呼吸功能,在對抗腫瘤時也有著更強的腫瘤滲透性和殺傷性,很少會經歷細胞衰竭,這也為未來的細胞療法研發帶來了全新方向。

研究者之所以會關注BMSC,是因為過往研究已經發現它不但與T細胞聯絡緊密,還能夠有效地促進T細胞的功能並調節T細胞分化。作者發現在共培養條件下,只需經過24小時,BMSC與T細胞之間就會出現一些奈米管形式的連線結構,這些結構明顯區別於應力纖維,並且存在著一些擴大的節段,可以容納細胞器經過。

為了確認線粒體是否在轉移的細胞器之列,作者對BMSC的線粒體亞基蛋白進行了紅色熒游標記。在顯微鏡下,作者清楚地看到奈米管結構和T細胞內部逐漸發出了熒光訊號,這說明線粒體真的在朝T細胞轉移!

▲BMSC可以透過奈米管來向T細胞輸送線粒體(圖片來源:參考資料[2])

細胞分析結果顯示,線粒體轉移不僅增強了T細胞的能量供給,還提升了細胞的代謝適應性,作者將這類T細胞稱作mito+ T細胞,代表它們獲得了額外的線粒體(mitochondria)。mito+ T細胞不僅體外活性強,在進入體內後也擁有更優秀的抗腫瘤能力。

作者嘗試將mito+ T細胞輸回到黑色素瘤小鼠體內,對照組小鼠則接受了未獲得線粒體的T細胞。一段時間後就看到,mito+ T細胞組的小鼠腫瘤消退更顯著,小鼠的生存期得到了延長。與對照組相比, 實驗組小鼠腫瘤內部浸潤了更多的T細胞,並且大多數T細胞基本沒有耗竭特徵,也沒有凋亡。 這些強勁的抗腫瘤特性還可以傳給子代,作者發現子代T細胞中也會出現帶有紅色熒光的線粒體,這說明它們可以長期發揮抗腫瘤作用。

▲研究示意圖(圖片來源:參考資料[2])

新研究的共同通訊作者Luca Gattinoni博士指出:“過往研究會嘗試透過增強特定基因來啟用T細胞的線粒體,但如果細胞本身就沒有多少線粒體,這些方式就無法起效了。”而新發現的這一機制提示,研究者可以用患者的BMSC與T細胞進行匹配培養,進一步增強過繼性細胞療法的效率,為癌症治療帶來全新曙光。

參考資料:

[1] Study finds ‘supercharging’ T cells with mitochondria enhances their antitumor activity. Retrieved September 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1057754

[2] Baldwin JG et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell(2024) DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029

[3] Hae Jang, Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells, Nature Nanotechnology (2021). DOI: 10.1038/s41565-021-01000-4.

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