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在癌細胞的眾多特性中， “嗜酸”是備受研究者關注的方向。過往研究發現，在異常的糖酵解作用下，癌細胞會釋放出大量的乳酸，這些乳酸可以被自身所用，比如參與p53蛋白的抑制。同時，乳酸能夠釋放到腫瘤微環境中，構建出一種免疫抑制的特殊屏障。
通常情況下，T細胞在不間斷的腫瘤抗原刺激下已經疲憊不堪，部分T細胞逐漸轉變成為終末分化耗竭狀態，它們的自我更新能力以及效應分子釋放能力都被顯著削弱，而癌細胞釋放的酸很可能給予了它們最後一擊。
最近，匹茲堡大學的研究團隊在《自然-免疫學》發表論文，他們發現當T細胞處於酸性的腫瘤微環境時，會被迫將乳酸吸收進細胞內部，進一步損傷細胞的能量代謝，降低細胞內營養水平。對T細胞的分析顯示，越是走向衰竭的T細胞，越有可能吸收更多的乳酸，這也加速了T細胞的死亡。
另外，研究者還發現了一個全新的亮點，當他們阻斷了耗竭T細胞的乳酸吸收過程後，這些細胞開始逐漸恢復了活性，重新控制了腫瘤的生長。研究的通訊作者Greg Delgoffe教授指出，一般大家都會認為終末分化衰竭的T細胞是無用的，但新研究證明它們仍有用武之地，而秘訣就是阻止它們吸收乳酸。
儘管大家已經知道癌細胞會分泌乳酸，但是T細胞能否吸收乳酸仍然要取決於它自身的“意願”。因此，研究團隊特別關注了T細胞表面的代謝產物轉運蛋白，只有在這些蛋白中參與乳酸轉運的分子高度活躍的情況下，細胞才能夠積極地與周圍環境進行乳酸交換。
圖片來源：123RF
在分析中，溶質載體（SLC）蛋白家族引起了他們的格外關注。因為癌細胞自身特別喜愛表達SLC，這可以讓它們更好地從外部將營養物質轉運進細胞內，以及將乳酸輸出到細胞外。而T細胞的SLC狀態是怎樣的呢？
帶著這一問題，研究團隊構建了一批黑色素瘤小鼠，並且在一段時間後收取了腫瘤樣本，他們從中獲得了大量的終末分化衰竭T細胞。分析結果顯示，這些細胞表面的大多數SLC水平很低，這表明在營養競爭方面，T細胞是遠遠弱於癌細胞的。
然而，衰竭T細胞上有極少的SLC家族成員出現了高表達，其中最顯著的是單羧酸轉運體11（MCT11），該蛋白對乳酸轉運非常重要。這意味著衰竭T細胞爭奪營養爭不過癌細胞，獲取乳酸的能力卻更勝一籌，這也讓T細胞的生存遭受雙倍打擊。
▲衰竭T細胞的MCT11加速了乳酸的吸收（圖片來源：參考資料[1]）
研究者嘗試敲除了腫瘤小鼠的MCT11基因或者使用了MCT11抗體阻斷其功能，這兩種方式都可以抑制腫瘤內衰竭T細胞的乳酸轉運過程。接受MCT11抗體處理的腫瘤小鼠，它們的腫瘤進展受到明顯控制，尤其是與PD-1抑制劑聯用時，能更有效地清除腫瘤。
目前，研究團隊正在推進MCT11抗體相關研究，尤其是判斷它在人類衰竭T細胞中是否具有類似的作用。作者指出，MCT11幾乎只在衰竭T細胞中高表達，而這些細胞往往出現在腫瘤內部，這意味著MCT11抑制劑將有著高度的靶向性，不會損傷健康細胞和組織，是一種極具潛力的癌症治療靶點。
參考資料：
[1] Peralta, R.M., Xie, B., Lontos, K. et al. Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01999-3
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