11月14日，默沙東宣佈與禮新醫藥達成協議，獲得禮新醫藥新型在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的全球開發、生產和商業化獨家許可權利。
根據協議條款，禮新醫藥已授權LM-299的全球開發、生產和商業化獨家許可。禮新醫藥將獲得5.88億美元的首付款。基於LM-299多項適應證的技術轉讓、開發、獲批和商業化進展，禮新醫藥還將獲得最高27億美元的里程碑付款（注：交易總金額32.88億美元，摺合人民幣約238億元）。該交易預計將於2024年第四季度完成。
01.
基於三大特色技術平臺，3款產品已授權MNC
禮新醫藥創立於2019年，聚焦於免疫及腫瘤微環境領域內尚未滿足的治療需求，專注生物創新藥研發。該公司尤其專注於以GPCR及多次跨膜蛋白為靶點的大分子抗腫瘤藥物的研發，並擁有ADC藥物以及雙抗藥物開發平臺，實施差異化藥物開發路線。
目前，禮新醫藥已建立起多個擁有自主智慧財產權並具有全球競爭力的差異化創新藥管線，成功將多個創新藥專案推向全球領先的臨床階段。
禮新醫藥強勁的產品線依託其三大特色技術平臺：自研抗體平臺，能夠針對包括GPCR及多次跨膜蛋白在內的多種靶點產生抗體；下一代ADC平臺，利用連線子+毒素載荷組合選擇高度差異化的ADCs；基於4-1BB的模組化TCE（T細胞銜接器）平臺，開發識別腫瘤相關抗原（TAAs）的特異性抗體。
值得注意的是，成立僅4年多時間，禮新醫藥已經連續將3款產品授權給大型跨國藥企，成為業內非常少見的所有出海產品均與跨國製藥巨頭進行合作的中國生物科技公司之一。
首先是此次與默沙東達成交易的專案，LM-299是一種在研PD-1（細胞程式性死亡因子）/VEGF（）雙特異性抗體。該創新治療手段設計用於阻斷免疫檢查點PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR兩個訊號通路，從而實現基於“腫瘤免疫+抗血管生成”的協同抗腫瘤機制。LM-299採用差異化分子設計，由一個抗VEGF抗體連線2個C端單域抗PD-1抗體。LM-299的1期臨床試驗目前正在中國招募患者。
LM-299可與多種治療方式聯合應用，包括腫瘤免疫藥物、小分子靶向藥物、抗體偶聯藥物、以及T細胞啟用劑等，預計將顯著拓寬基於LM-299的聯合療法的市場潛力。目前，LM-299的I期臨床試驗正在積極入組中。
其次是2022年5月6日，禮新醫藥與Turning Point（已被BMS收購）就LM-302（BMS-986476，TPX-4589）達成總價值11億美元的license out交易，拉開了中國CLDN 18.2相關新藥資產出海的大幕。
禮新醫藥的LM-302是一款創新的靶向Claudin 18.2 抗體偶聯藥物，由禮新醫藥基於其獨特的多次跨膜蛋白抗體發現平臺開發。該藥物由Claudin 18.2特異性抗體和毒素載荷甲基澳瑞他汀(MMAE)透過可裂解連線子VC-PAB偶聯而成。Claudin 18.2是一種在胃癌及胃食管交接部癌、胰腺癌、膽道癌等消化道腫瘤中高度表達的跨膜蛋白，針對這一靶點的治療方案已經在臨床展現出顯著的抗癌潛力。目前，LM-302的III期註冊臨床試驗已於2024年第一季度在中國啟動，其開發進度在全球同類項目範圍內處於前三。此外，LM-302與PD-1單抗聯合用藥的II期臨床試驗也正在積極進行中。
此外，禮新醫藥的LM-305全球權益已授權於阿斯利康。2023年5月12日，禮新醫藥宣佈與阿斯利康就靶向GPRC5D抗體偶聯藥物LM-305的全球開發和商業化權益達成獨家許可協議。該專案為潛在同類首創新型ADC分子，目前處於臨床前階段。本次交易總價值為6億美元，禮新醫藥可獲得5500萬美元首付款和近期里程碑付款、另加高達5.45億美元的開發和商業化里程碑付款，以及基於全球淨銷售額的梯度銷售分成。
除此之外，禮新醫藥的其他管線比如LM-108（抗CCR8單抗）處於臨床II期；LM-101 (抗SIRPα 單抗)， LM-24C5 (抗CEACAM5/4-1BB雙抗)處於臨床I期階段。透過持續創新與戰略合作，禮新醫藥致力於加速推進其產品管線，以造福全球患者。
據瞭解，禮新醫藥還於近期完成了3億元C1輪融資，將加速其多個臨床階段管線的推進。
02.
炙手可熱的PD-(L)1/VEGF，已誕生多筆重磅出海交易
默沙東與禮新醫藥的交易，是繼前一天普米斯和BionTech交易後，PD-(L)1/VEGF的又一次重磅出海。
兩天時間，接連兩筆出海重磅交易，PD-(L)1/VEGF雙抗的潛力已經被業內所認可。但事實上，很長一段時間內，業界對於腫瘤免疫雙抗或腫瘤免疫+血管抑制雙抗的前途並不看好，MNC佈局很少。直至康方生物PD-1/VEGF、普米斯PD-L1/VEGF不斷取得的臨床進展，這種看法開始被逆轉。
此前，手握K藥的默沙東就並不認可PD-(L)1/VEGF雙抗的療效。在今年的WCLC會議上，康方生物公佈了雙抗AK112（PD-1/VEGF）一線治療PD-L1陽性NSCLC的療效，並且頭對頭擊敗了K藥，在398位患者中，AK112治療的ORR為50%，K藥的ORR為38.6%。AK112是康方生物自主研發的全球首創PD-1/VEGF雙特異性抗體。該抗體的構建基於康方生物的Tetrabody雙抗技術。AK112可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，並同時阻斷VEGF與VEGF受體的結合。
當時默沙東認為，抗PD-1與抗VEGF的結合通常在不同區域之間存在差異，並且其認為AK112可能只是在東亞人群中效果更好，在國際多中心臨床中無法複製該臨床結果。同時，默沙東也認為，AK112在總生存週期上無法擊敗K藥，表示“K藥聯合化療將是在中更高的標準，更難逾越”。
除了NSCLC領域，PD-(L)1/VEGF雙抗在TNBC領域也展現了良好療效。在今年的ESMO會議上，BioNTech公佈了BNT327在TNBC領域的進展，再結合康方在WCLC會議上披露的進展。雖然兩款雙抗在TNBC適應症上沒有和K藥進行頭對頭比較，但是通過歷史資料比較一線TNBC的資料顯示，Ivonescimab和BNT327的客觀緩解率(ORR)分別為72%和74%，而Keytruda為41%。在PD-L1表達低於10%的患者中，Ivonescimab的ORR為70%，而Keytruda為33%。BNT327的中位無進展生存期(PFS)為13.3個月，高於Keytruda加化療在Keynote-355研究中所有患者中的7.5個月的中位PFS。這可能為BioNTech和Summit提供了一個目標市場：PD-L1表達低於10%的患者。
如果說康方生物AK112在NSCLC領域頭對頭擊敗K藥還能讓默沙東心存僥倖，那麼Ivonescimab和BNT327在TNBC領域的突破，或者真正意味著K藥或將被PD-(L)1/VEGF雙抗替代。
此外默沙東試圖擴大產品組合，減少對K藥的依賴。在2023年，默沙東斥資近110億美元收購開發自免療法的Prometheus Biosciences，並與第一三共簽署一項價值高達220億美元的抗癌藥物合作協議。而在更早前的2021年，默沙東花費約110億美元收購Acceleron Pharma，從而獲得一種治療罕見肺部疾病的藥物。
此次引進禮新醫藥資產，不僅是出於對PD-(L)1/VEGF雙抗看法的積極轉變，更是延續了默沙東的交易戰略。LM-299後續的臨床進展值得期待。
事實上，PD-(L)1/VEGF雙抗已經誕生多筆重磅出海授權交易，包括康方生物PD-1/VEGF雙抗以50億美元授權給Summit；普米生物PD-L1/VEGF雙抗超10億美元授權給BioNTech隨後公司以9.5億美元被後者併購；以及此次禮新醫藥的PD-1/VEGF雙抗以32.88億美元授權給默沙東等。
目前，國內也已經有多款靶向PD-1/VEGF相關靶點的抗體進入臨床，包括在ASCO會議上公佈臨床進展的康方生物，普米斯生物，華海藥業和宜明昂科，以及華海藥業、天士力等企業也在積極佈局。
*封面來源：神筆PRO
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