導讀
11月15日，中國科學院蘭州化學物理研究所低碳催化與二氧化碳利用重點實驗室何林研究員團隊與武漢大學化學與分子科學學院雷愛文教授團隊合作，基於不同胺物理化學性質的細微差異，採用同步識別策略，在胺氧化羰基化一個催化反應中融合親核羰基化半反應（識別一級胺）與自由基羰基化半反應（識別二級胺）全新反應機制，獲得了非光氣路線一步法合成非對稱脲的獨特反應視窗。該成果以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas”為題，發表在Science（2024，386,776–782）上。蘭州化物所王錦輝博士為該論文第一作者，武漢大學高等研究院王盛淳博士後、山西大學分子科學研究所衛智虹講師為論文共同第一作者，蘭州化物所何林研究員和武漢大學雷愛文教授為共同通訊作者。蘭州化物所為該項工作第一完成單位。
含氮羰基化合物異氰酸酯及其衍生脲類化合物等在新材料、醫藥、農藥等領域用途廣泛。特別是非對稱脲及其衍生物可以與蛋白形成多個穩定的氫鍵，這樣的藥物與靶點相互作用具有獨特的生物活性、藥物作用和藥物活性。工業上，主要非對稱脲的合成採用光氣法經由多步反應制備。由於光氣劇毒，且反應中產生強腐蝕性鹽酸，各國政府不斷強力實施環保措施，嚴控光氣相關專案准入。發展清潔合成路線逐步取代光氣法是大勢所趨。胺氧化羰基化過程是生產脲的最直接路線，但當採用兩種不同胺作為底物時，從反應性上很難區分，對稱脲與非對稱脲會同時生成，選擇性難以調控。
圖1 光氣法分步合成與催化羰基化合成非對稱脲；同步識別策略一步合成非對稱脲
經典的光氣法，需要經過一氧化碳與氯氣反應生成光氣，再利用一種胺與光氣發生反應，生成所需的異氰酸酯中間體/醯氯, 異氰酸酯/醯氯與另一種胺後續反應生成非對稱脲衍生物三步的過程。以往報道的催化羰基化反應中，對稱脲與非對稱脲相伴同時生成。在本工作中，利用雙金屬協同催化，不同的底物胺分子可以發生獨特的識別性羰化活化：（1）在鈷催化中心，當一級胺與二級胺共存時，僅有一級胺發生羰化生成關鍵醯基物種，表現出鈷物種對一級胺的選擇性識別；（2）在銅催化中心，一級胺與二級胺與銅相互作用過程中，二級胺能夠快速生成自由基物種，表現出銅物種對二級胺的傾向性識別。同步利用這兩種識別作用，獲得了非對稱脲生成的獨特反應視窗。
圖2 (A) Co3+ 對一級胺的親核羰化識別。(B) Cu2+ 對二級胺的自由基識別。(C)金屬醯胺和自由基物種反應驗證 (D)反應機制。(E) 同步識別的條件最佳化。反應條件：*1a(0.5 mmol)、2a (0.5 mmol)、鈷催化劑 (4 mol%)、銅催化劑 (4 mol%)、CO/空氣 = 9/1、1MPa、甲苯 (3.0 mL) 和CH3CN (0.5 mL)，60 ºC 下反應 7 小時。
透過X射線單晶結構的直接證據，可以發現在一級胺與二級胺共存時，僅有一級胺發生羰化活化生成鈷-醯胺物種。從對照組實驗可以看出，在二級胺存在下，鈷-醯胺並不能生成非對稱脲產物3a，只有在銅鹽存在時才可以生成目標產物。這說明銅在反應過程中不止起到幫助鈷從二價到三價的轉變，銅對後一半的羰基化過程同樣重要。從快掃X 射線吸收近邊結構（XANES）光譜顯示，銅與二級胺的相互作用生成自由基的速度遠大於與一級胺的相互作用的速度。電子順磁共振（EPR）實驗也表面Cu2+單電子氧化二級胺產生了胺自由基陽離子，這以物種可以被,5-二甲基-1-吡咯啉 N-氧化物（DMPO）捕獲。以上的證據說明了鈷中心能選擇性羰基化一級胺，而銅中心優先活化二級胺。利用上述不同胺的同步識別策略，在一個羰基化反應中融合親核羰基化與自由基轉化，驗證了非對稱脲生成可能性。在最佳化的反應條件下，甚至可以得到100%的非對稱脲選擇性，而相應的對稱脲產物完全沒有檢測到。
圖3 (A) 底物適用範圍。(B)從CO2出發經由CO合成非對稱脲的電熱耦合過程。(C)小分子成藥非光氣路線合成。
這樣的全新的羰基化模式不僅適用於烷基胺，還適用於各種芳香胺和滷代胺。此外，NH3 也可以發生催化羰化活化，與二級胺反應制備相應的非對稱脲。分子內一級胺和二級胺也能發生分子內識別，從而形成環化的非對稱脲。總計近百個組合的例子，都能絕對主導的生成非對稱的產物，進一步證實了在這一過程中獨特的反應機制。從理論上講，CO2應該是羰基化反應中理想的羰基源。遺憾的是，CO2的高化學惰性限制了其在羰基化過程中的實際應用。為了使CO2能夠轉化為非對稱脲，研究團隊隨後開發了一種電熱催化耦合過程，利用電化學方法將CO2還原為CO，然後進行銅/鈷熱催化氧化羰基化反應，生成非對稱脲，化學選擇性高達 93%，一些例項表明，接力反應效能與直接採用 CO 路線相當。利用非光氣路線的胺催化羰基化轉化，可以完成一些小分子成藥的直接合成。比如用於治療精神分裂症和躁狂抑鬱症藥物卡利拉嗪。只需要一步，就可以89%得率到目標產物，副產物只有水。
總之，何林研究員團隊與雷愛文教授團隊合作，基於獨特的羰基化機制，在一個催化迴圈中實現了親核羰基化半反應和自由基轉化半反應接力，提供了分子層面胺同步識別性活化的直觀證據，構建了反應歷程的完整影象，找到了合適非對稱脲生成的反應視窗。由此，實現對光氣法含氮羰基非對稱脲類化合物合成的流程再造，是碳一催化與二氧化碳高值利用的全新進展。
該工作得到了國家重點研發計劃專案、國家自然科學基金、甘肅省基礎創新團隊、甘肅省重大科技專案、武漢市科學基金和武漢大學科研公共服務平臺和上海光源的支援。
論文連結：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149
此外，該工作是武漢大學雷愛文課題組自今年7月發表Science，8月發表Nature之後，再次在Science上發表研究工作。
雷愛文/李武團隊Nature電催化同位素標記突破性成果
8月29日，Nature（《自然》雜誌）線上發表了武漢大學化學與分子科學學院、高等研究院雷愛文/李武教授團隊的最新的電合成新技術研究，題為“Electrocatalytic Reductive Deuteration of Arenes and Heteroarenes”（電催化芳烴和雜芳烴還原氘代）。武漢大學化學與分子科學學院博士步發祥、高等研究院博士生鄧宇琪為論文的共同第一作者，李武教授、雷愛文教授為通訊作者，武漢大學為唯一署名單位。
氘標記被廣泛應用於新藥創制、質譜內標、化學反應動力學、生物示蹤劑等研究。例如，氘代新藥氘代丁苯那嗪（安泰坦）、多納非尼（澤普生）、VV116（民得維）等已獲批上市。此外，核磁共振氘代謝成像作為新興起的分子代謝成像技術被廣泛關注。然而，目前已開發的氘標記方法十分有限，並且已開發的方法在引入多個氘原子和高氘標記率方面存在極大的挑戰。這些因素造成了氘標記化合物的價格十分高昂。開發使用廉價氘源的高效氘標記方法具有重要意義。飽和（雜）環狀結構廣泛存在於藥物和天然分子中，以廉價易得的芳烴化合物為原料合成氘標記飽和（雜）環狀化合物是一種經濟且高效的合成方法。到目前為止，具有普適性的芳烴還原氘標記的方法還未曾被開發出來。
▲從左至右：雷愛文教授 鄧宇琪 步發祥 李武教授
雷愛文/李武教授團隊從原創電極材料出發，透過電合成新技術成功解決了這一難題。該策略透過電催化，以廉價易得的氘水為氘源，在溫和條件下實現芳環的還原氘代反應。該方法具有廣泛的普適性，能夠實現多種芳烴和雜芳烴的還原氘代反應，成功合成了多種氘代環狀和雜環化合物。此外，該方法還可以透過脫氟反應串聯芳烴還原反應，合成飽和氘代的環狀化合物。利用該方法成功合成了13個氘標記的藥物分子，充分展示了其在藥物開發和實際應用中的巨大潛力與廣闊前景。
因為電合成新技術的綠色、安全和低能耗特性，2023年國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）把它評定為當年的十大新興技術之一。這種新技術將有望發展成為新質生產力，用於解決當前基於化石能源驅動的現行生產力的環境汙染問題、安全生產風險和高能耗問題，助力綠色製造，高質量發展。
該工作得到了國家自然科學基金專案，國家重點研發計劃專案、武漢市科學基金等基金的支援。據悉，雷愛文教授團隊於2024年7月11日在Science發文首創程式化交流電合成新技術應用於銅催化碳氫鍵轉化反應（Science文章連結：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0875）；2024年8月14日在Nature Chemistry接收了一篇題目為Radical-triggered translocation of C–C double bond and functional group（協同催化自由基活化，實現了多官能團遷移和碳碳雙鍵精確重構）的文章（Nature Chemistry文章連結：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01633-7）。
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07989-7
北京時間7月12日，Science（《科學》雜誌）線上發表了武漢大學高等研究院、化學與分子科學學院雷愛文教授團隊關於交流電合成化學的最新研究論文，題為“Programmed alternating current optimization of Cu-catalyzed C-H bond transformations”（程式化交流電最佳化銅催化C-H鍵轉化反應）。武漢大學高等研究院特聘副研究員曾力、化學與分子科學學院博士生楊慶紅、高等研究院碩士王建興為論文的共同第一作者，雷愛文教授為唯一通訊作者，武漢大學為第一署名單位。
合成電化學新技術是國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）評定的2023年度化學領域十大新興技術之一。因為其具備綠色、安全和低能耗的特性，合成電化學新技術將有望發展成為新質生產力，用於解決當前基於化石能源驅動的現行生產力產生的環境汙染、安全生產風險和高能耗問題。這種新興合成技術主要以直流電(DC)作為驅動力，並透過調節電流或者電壓控制化學反應過程。交流電(AC)具有極性反轉和週期性波動的特點，並且具備如波形、頻率、佔空比等更多可調節電學引數的優勢，為實現精準物質製造提供“無限潛力”。然而，更多維度的電學引數引入電化學合成反應中會導致可最佳化的反應條件呈指數級增加，極大增加了研究難度。因此至今為止交流電合成技術仍然處於萌芽階段，僅有數例簡單應用研究見諸報道。
雷愛文教授團隊耕耘綠色合成化學超過15年，本項研究首創開發了可程式設計波形交流電(pAC)合成技術，實現了銅催化的放氫氣氧化交叉偶聯反應。透過對交流電波形的電學引數（頻率、電流和佔空比）進行程式編輯可得到定製化的交流電訊號。不同編輯模式的電訊號不僅促進了電解條件下銅催化劑迴圈再生，而且分別精準調控銅催化劑形成“銅結合碳自由基物種”和“碳-銅活性物種”。另外，雷愛文教授團隊開發了原位電子順磁共振波譜-交流電解聯用表徵技術，首次觀測到不同交流電訊號動態調控銅催化物種活性的變化規律。基於可程式設計交流電合成技術，研究團隊成功實現了銅催化活化烷烴直接碳氫鍵氧化偶聯反應和氧化雙官能團化反應，而這兩類反應在傳統氧化劑條件和直流電氧化條件下均表現出較差的反應性。
此項研究實現了交流電解環境下金屬催化物種精準調控，解決了電合成條件下過渡金屬催化劑容易在陰極析出失活而必須用分離池的科學難題。此項研究為一體式電解池條件下，金屬催化耦合電催化發展新型合成反應提供可行路徑。可程式設計波形交流電合成技術的出現，將為合成電化學新技術在綠色物質製造等更廣泛應用領域提供極大助力，為化學化工綠色化，智慧化和高階化提供新的動能。
雷愛文教授倡導建立高等研究院“光電奈米催化中心”這一多學科的科研平臺，相繼在光催化，電催化，光電協同催化和奈米催化領域取得研究成果。據悉，雷愛文教授深耕綠色氧化偶聯十五載，迄今為止發表論文500餘篇，在Science、Nature Chem. (2篇)、Nature Catal. (3篇)、Nature Synth. (3篇)、Nat. Commun. (19篇)、JACS (33篇)、ACIE (50篇)、Chem (3篇)、Chem. Rev.(5篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇) 等影響因子大於12的雜誌上發表論文140餘篇，總被引用超37000餘次，H 因子為106。2016-2024年連續入選Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科學家”。
據悉，該工作得到了國家自然科學基金重點專案，國家重點研發計劃專案、武漢市科學基金和中國博士後創新人才支援計劃等基金的支援。
文章連結：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0875
來源：武大化學、武漢大學、蘭州化物研究所
