編輯丨王多魚
排版丨水成文
理解蛋白-配體相互作用是分子生物學和生物化學的基礎。從酶催化到訊號傳導，這些相互作用構成了眾多細胞過程的核心。對蛋白-配體相互作用的深入理解對基於結構的藥物設計至關重要，研究人員可以據此發現或設計與特定結合的配體。
基於人工智慧（AI）技術，我們能更精準地理解蛋白-配體相互作用，加速藥物發現的程序。人工智慧與生命科學的交叉正在改變人類健康和醫學研究的格局，為疾病研究和靶向治療藥物開發開闢了新途徑。
2024年11月27日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月團隊在Nature Methods期刊發表了題為：SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction 的研究論文。
該研究開發了一種基於生成式AI的蛋白-配體複合物結構預測方法——SurfDock。該方法透過利用蛋白質表面資訊構建幾何擴散神經網路，高精度自動生成配體結合構象，並已成功應用於基於結構的虛擬篩選。
在這項研究中，研究團隊提出了一種新型基於蛋白表面的幾何擴散網路——SurfDock，用於生成精準可靠的蛋白-配體複合物構象（圖1）。該模型將多種蛋白質資訊（包括表面特徵、殘基結構特徵和預訓練序列特徵）整合到表面節點的表示中，並配備了一個稱為SurfScore的內部評分模組，透過對蛋白-配體複合物的訓練來評估構象的置信度。圖2展示了SurfDock對接的動態過程。
此外，SurfDock還整合了一個可選的基於力場的最佳化步驟，進一步提升了其效能。這些創新設計使得SurfDock在多個基準測試中展現出優異的對接能力，其生成構象的合理性顯著超越了現有的深度學習方法。
值得注意的是，SurfDock能夠有效地適應新的蛋白質、口袋和空（apo）結構，即使在處理高度柔性的配體時也表現出色。在實際應用中，研究團隊透過針對ALDH1B1的篩選實驗證實了SurfDock的實用價值，成功的快速篩選出七個具有新骨架的先導分子。
圖1. SurfDock 架構圖。a: SurfDock中蛋白質多模態表徵示意圖。b: SurfDock工作流程概述
圖2. SurfDock對接的動態過程視覺化示例
浙江大學與上海藥物研究所聯合培養博士研究生曹端華、上海科技大學與臨港實驗室聯合培養博士研究生陳銘安和上海藥物所碩士研究生張潤澤為論文共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員為了通訊作者。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y
