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Cell | SMC蛋白調控DNA的擠壓和方向轉換

2025-02-08 07:08:11

撰文 | 染色體

染色體結構維持(SMC) 蛋白複合物透過DNA環擠壓作用,在真核生物中發揮組織和重塑基因組的功能【1】。SMC家族包括凝縮蛋白、內聚蛋白和SMC5/6,它們透過ATP依賴的過程操控DNA,生成和擴充套件DNA環【2】。凝縮蛋白主要在有絲分裂中促進染色體分離【3】,內聚蛋白則在間期組織染色體,支援基因轉錄和基因組穩定性【4】。然而,SMC5/6的具體功能仍未完全闡明。

2025年1月16日,來自荷蘭代爾夫特Kavli奈米科學研究所的Cees Dekke團隊在Cell期刊發表題為SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions(SMC馬達蛋白以非對稱方式擠壓DNA,並且可以切換方向) 的文章。研究發現,SMC蛋白透過非對稱的方式擠壓DNA環,且擠壓的方向可以隨時間發生改變。這個機制適用於所有真核SMC複合物,並且內聚蛋白的方向轉換與NIPBL亞基的變化密切相關。

SMC複合物的組成和結構高度相似,兩個SMC亞基透過鉸鏈域二聚,頭部則包含ATP結合結構域,能夠催化ATP水解。Kleisin亞基與SMC ATP酶頭相連線,併為HEAT蛋白提供結合位點。儘管SMC複合物在結構上高度保守,且具備擠壓DNA環的能力,但它們在擠壓環的方向性上卻存在顯著差異【5】。

SMC複合物擠壓DNA擠壓的特徵

首先,研究人員透過體外單分子實驗詳細探討了人類黏結蛋白 (cohesin) 、酵母凝聚蛋白和SMC5/6在DNA環擠壓中的動態特徵。實驗發現,DNA環擠壓過程可分為三個階段:主動擠壓、環擴充套件和環收縮。在這些階段中,不同的SMC複合物表現出不同的特點。黏結蛋白和SMC5/6能夠經歷方向切換,展現出雙向擠壓特性,而凝聚蛋白則表現為單向擠壓。黏結蛋白的方向切換與NIPBL亞基的交換密切相關。不同複合物在各個階段的持續時間也有所不同,黏結蛋白在擴充套件階段的持續時間最長,而凝聚蛋白的擴充套件階段則較短。此外,研究還發現,所有真核SMC複合物在DNA環擠壓過程中均表現出不對稱性,即DNA的一側逐漸變短,而另一側的長度保持不變。這種不對稱性表現在“對稱性指示物”值接近0,表明它們在單個方向上進行DNA擠壓。儘管黏結蛋白和SMC5/6能在兩個擠壓階段之間切換方向,但它們在每個階段的擠壓方向始終是單一的。因此,所有真核SMC複合物都以不對稱的方式擠壓DNA,且黏結蛋白和SMC5/6能夠在擠壓階段之間轉換方向。

NIPBL-MAU2交換調控DNA環的擠壓

進一步的研究表明,NIPBL-MAU2的交換在DNA環擠壓方向切換中起著關鍵作用。在真核細胞中,NIPBL-MAU2與黏結蛋白結合,調控DNA環的擴充套件和維持。當NIPBL-MAU2與黏結蛋白的比例增加時,研究人員觀察到更多的雙向擠壓現象,表明過量的NIPBL-MAU2能夠促進擠壓方向的切換。然而,單純的NIPBL-MAU2交換並不會直接導致方向切換,只有在NIPBL從黏結蛋白解離後,方向才會發生變化。實驗還表明,當沒有NIPBL時,DNA環無法繼續擠壓,而是停留在擴充套件和滑動階段。而當NIPBL的截短版本NIPBL-DN結合時,DNA環才能繼續擴充套件,並且NIPBL的交換與擠壓方向的切換高度相關。約86%的方向切換事件都伴隨著NIPBL的交換。方向切換的速率由NIPBL的解離決定,並且這一速率與NIPBL和黏結蛋白的比例無關。透過對這些實驗結果進行模擬,研究人員發現,雙向擠壓以及環的擴充套件、滑動和切換方向的過程能夠更好地解釋染色體的三維組織結構。例如,在允許擠壓方向切換的情況下,生成了與Hi-C實驗結果相似的“角點”和“延伸條紋”模式。因此,DNA環擠壓的方向切換及其擴充套件和滑動機制,是調控染色體空間結構的重要方式。

綜上所述,該研究 發現,黏結蛋白、凝聚蛋白和SMC5/6在擠壓DNA環時表現出不對稱性。儘管凝聚蛋白只能單向擠壓DNA環,但黏結蛋白和SMC5/6則能夠頻繁切換擠壓方向。這表明,DNA環擠壓機制可能是所有SMC複合物的共同特性。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.020

製版人:十一

參考文獻

[1] Kim, E., Barth, R., and Dekker, C. (2023). Looping the Genome with SMC Complexes.Annu. Rev. Biochem.92, 15-41. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-032620-110506.

[2] Ganji, M., Shaltiel, I.A., Bisht, S., Kim, E., Kalichava, A., Haering, C.H., and Dekker, C. (2018). Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin.Science360, 102-105. https://doi.org/10.1126/science.aar7831.

[3] Gibcus, J.H., Samejima, K., Goloborodko, A., Samejima, I., Naumova, N., Nuebler, J., Kanemaki, M.T., Xie, L., Paulson, J.R., Earnshaw, W.C., et al. (2018). A pathway for mitotic chromosome formation.Science359, eaao6135. https://doi.org/10.1126/science.aao6135.

[4] Davidson, I.F., Barth, R., Zaczek, M., Van Der Torre, J., Tang, W., Nagasaka, K., Janissen, R., Kerssemakers, J., Wutz, G., Dekker, C., et al. (2023). CTCF is a DNA-tension-dependent barrier to cohesin-mediated loop extrusion.Nature616, 822-827. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05961-5.

[5] Oldenkamp, R., and Rowland, B.D. (2022). A walk through the SMC cycle: from catching DNAs to shaping the genome.Mol. Cell82, 1616-1630. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.04.006.

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