引言
雙相葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)對血糖調節至關重要，但結合最近發現的胰島β細胞異質性的機制模型仍然難以捉摸。
2024年1月26日，北京大學陳良怡及廣州國家實驗室劉會生共同通訊（彭曉紅、任會霞、楊璐及佟詩妍為本文共同第一作者）在Nature Metabolism(IF 20.8)線上發表題為“Readily releasable β cells with tight Ca2+–exocytosis coupling dictate biphasic glucose-stimulated insulin secretion”的研究論文，該研究證明，易於釋放的β細胞與緊密的Ca2+-胞外偶聯決定了雙相葡萄糖刺激的胰島素分泌。該研究發現胰島素分泌在空間上和動態上是不均勻的。使用鋅基熒光團和旋轉圓盤共聚焦顯微鏡，發現大約40%的胰島細胞，稱之為易釋放β細胞(RRβs)，負責80%的胰島素分泌事件。
儘管高達18.2 mM的葡萄糖充分動員RRβs同步釋放胰島素(第一階段)，但更高的葡萄糖濃度增強了這些細胞的持續分泌(第二階段)。釋放不能力β細胞在葡萄糖誘導的Ca2+瞬態中表現出與RRβs相似，但表現出Ca2+ -胞吐偶聯缺陷。在ob/ob小鼠中，RRβs數量的減少及其分泌能力的改變與GSIS進展受損有關。總之，該研究揭示了β細胞在胞吐水平上的功能異質性，並確定了RRβs是β細胞的一個亞群，在小鼠胰島的雙相GSIS中做出了不相稱的大貢獻。
胰島β細胞的葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)促進了葡萄糖的下游吸收和利用，這些作用維持了迴圈中嚴密的葡萄糖穩態。血糖水平的逐步升高引起胰島素雙相分泌，包括快速的第一階段和持續的第二階段。第一階段的缺陷是2型糖尿病β細胞功能障礙的早期徵兆，透過胃旁路手術修復該缺陷可立即改善葡萄糖耐量，而不會減輕體重或使胰島素功能增敏。因此，短暫的第一階段對於體內葡萄糖穩態是必不可少的，但其潛在的分子機制尚不清楚。
流行的模型表明β細胞中存在不同的分泌囊泡池；易釋放池(RRP)的枯竭導致了快速的第一階段，而其補充則導致了緩慢的階段。儘管這種以囊泡為中心的模型得到了很多支援，但它沒有考慮到遊離β細胞和完整胰島中β細胞的異質性。事實上，β細胞可以根據蛋白質標記物的表達、單細胞組學的表達以及葡萄糖代謝(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應、葡萄糖激酶表達)和胰島中葡萄糖刺激的Ca2+訊號傳導的功能異質性來分類為亞群。此外，β細胞存在於含有其他細胞型別的環境龕中。不同的β細胞亞群如何相互作用以及與胰島中其他細胞型別形成刺激-分泌偶聯仍然未知，主要的挑戰在於檢測來自不同胰島β細胞的胰島素分泌。
葡萄糖刺激空間和動態異質性胰島素分泌（Credit: Nature Metabolism）
總的來說，利用該研究開發的新型成像方法，作者獲得了一個意想不到的發現，即胰島內的RRP βs，而不是所有β細胞中的RRP，決定了雙相GSIS的第一階段。具體而言，在青春期ob/ob小鼠的胰島中觀察到個體RRβs分泌增加，同時RRβs庫減少，這突出了RRβs在疾病發病過程中動員的早期缺陷。隨著年齡的增長，RRβs的分泌減少，導致GSIS受損。該研究揭示了β細胞在胞吐水平上的功能異質性，並確定了RRβs是β細胞的一個亞群，在小鼠胰島的雙相GSIS中做出了不相稱的大貢獻。
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00962-0
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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