從2018年到2023年，逐漸成為一家純粹的創新藥公司：退出消費健康以及醫療器械領域，拆分愛爾康，出售羅氏股權，轉讓部分眼科產品商業化權益至博士倫，以及去年10月拆分仿製藥業務山德士。
近日諾華交出分拆山德士後的第一份成績單：2023年全年營收454.40億美元，同比增長10%；淨利潤85.72億美元，同比上漲62%。
作為常年全球市值Top 10的藥企，諾華至今沒有百億美元大單品。但是諾華在CGT、小核酸藥物，以及核藥上的投入與產出都可被視作賽道引領者。
此前，諾華稱其重點佈局靶向蛋白降解、細胞療法、基因療法、放射療法和xRNA技術平臺。在疾病領域上，諾華最新公佈的重心為：-腎臟-代謝、免疫、神經科學和腫瘤。在2022至2023兩年的收購或引進事件上可以明顯看出諾華的佈局。近期最受關注的重磅新聞包括全資收購了信瑞諾醫藥以獲得IgA腎病資產，以及打包購入的舶望siRNA心血管資產等。
來自：諾華Investor Presentation
值得注意的是，儘管諾華同樣因為面臨專利懸崖問題而開始全球掃貨，但在ADC收購狂潮之下，諾華CEO在今年1月的JPM大會上明確表示了公司並沒有意願收購ADC資產。
諾華CEO Narasimhan稱：“我們在ADC研究方面有著悠久的歷史，但我們並沒有取得成功……需要明確的是，我們重點戰略的一部分是尋找我們認為可以建立長期可持續領導力的領域，我們正在投資放射性配體療法。”
“我們相信當找到正確的靶標時，放射性配體療法的治療指數將提供相當寬的視窗來獲得治療效果，而不會出現一些安全問題。”
ADC的安全問題十分複雜，許多ADC技術平臺都在致力於解決降低毒性的同時提高療效。不同的ADC毒性特徵有所不同。例如DS-8201的肺毒性發生率較高，近期第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd的臨床3期臨床試驗報告了7例間質性肺病死亡。諾華認為在放射性配體療法中可以避免這種情況，且表示隨著諾華的放射性配體療法供應不受到限制，“放射性配體療法是一個更好的選擇，可以將公司資本更加集中，而不是過度尋找ADC資產。”
從諾華2023年財報看，諾華的確有不買ADC的底氣。2023年，諾華銷售額增長最快的藥品包括：60.35億美元的Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉，治療心衰，+31%），21.71億美元的Kesimpta（奧法妥木單抗，治療成人復發型多發性硬化，+99%），20.80億美元的Kisqali（瑞波西利，治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌，+75%），Pluvicto（核藥Lu177，9.8億美元，治療前列腺癌，+261%），3.55億美元的Leqvio（英克司蘭，首款靶向PCSK9的siRNA降血脂新藥，+217%）以及4.13億美元的Scemblix（首款stamp變構抑制劑，治療慢性髓性白血病，+179%）。
資料來源：諾華2023年財報，動脈網整理
10億美元核藥Pluvicto，
只是一個開始
諾華的新晉明星藥物Pluvicto是全球首款靶向PSMA的放射性配體療法，於2022年3月23日被FDA批准上市，用於治療PSMA陽性轉移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。短短一年後，Pluvicto銷售額就來到9.8億美元，即將成為“重磅炸彈”，為CEO Narasimhan“不購入ADC資產”的戰略再添後盾。
Pluvicto由將靶向化合物與治療性放射性粒子核素Lu-177相結合組成，結構類似於ADC藥物。mCRPC領域一直缺乏治療手段，由於具有較低的突變負荷以及冷腫瘤屬性等諸多原因導致免疫療法無效， K藥等PD-1抑制劑一直未能攻克mCRPC。
此前的3期VISION臨床試驗中，針對mCRPC患者使用Pluvicto+標準療法的中位總生存期為15.3個月，而對照組為11.3個月，中位總生存期延長4個月。
雖然獲益有限，但Pluvicto仍然因未滿足需求巨大而得到積極的市場反響。禮來在去年14億美元溢價購入的核藥Biotech公司Point Pharma，其核心管線PNT2002也是圍繞mCRPC適應症，可見這一領域的潛力。
2023年10月，諾華公佈了Pluvicto的另一項3期積極資料：PSMAfore試驗達到了無影像學進展生存期（rPFS）主要終點，HR為0.411，與對照組相比，Pluvicto組的中位rPFS增加了一倍以上，達到12個月。諾華將繼續收集PSMAfore的OS資料，預計於2024提交新的上市申請，這有望推動Pluvicto向一線治療進發。
10億美元只是這款核藥的一個開始。Pluvicto去年受到供應限制，影響了產品放量。今年1月，諾華官宣了其位於印第安納波利斯的放射性藥物新生產基地獲得FDA批准，可生產商業化用途的Pluvicto。印第安納波利斯生產基地是諾華在美國獲批的第二個RLT生產基地，該基地可使RLT的產能在2024年及以後增至每年25萬劑。去年12月，諾華在中國的RLT生產基地在浙江海鹽落戶，預計將在2026年底投產，以供應中國患者。
諾華還將繼續擴張其治療中心網路，從目前的約300家機構擴大到約500家，以達到30億美元的Pluvicto峰值銷售額預期。
諾華CEO Narasimhan還指出，諾華正在開發其他錒基化合物，這可能為該公司帶來前列腺癌領域的下一波藥物。此外，諾華還擁有以FAP、GRPR和整合素為靶點的臨床候選藥物，以期超越Lutathera治療的胃腸胰神經內分泌腫瘤和Pluvicto治療的前列腺癌，進入乳腺癌、結腸癌、肺癌和胰腺癌等更廣泛的治療領域。
Leqvio暴漲217%，
向小核酸一哥邁進
心血管領域在2023年為諾華帶來63.91億美元收入，同比增長36%。諾華在心血管領域只有兩款上市藥品，一款是其當家的Entresto，另一款就是靶向PCSK9的首款siRNA降血脂新藥Leqvio。
諾華在2022年1月將Leqvio推向美國市場，當年Leqvio業績為1.12億美元，2023年銷售3.55億美元，同比大增217%。目前Leqvio已在94個國家獲得批准，得益於此Leqvio進一步滲透市場。2023第四季度，全球有3500家機構訂購該產品，相比第三季度增長13%。
PCSK9抑制劑能夠顯著降低膽固醇（LDL-C）水平，Leqvio的主要競品是安進的全球首款獲批PCSK9藥物Repatha。Repatha在2021年銷售11.17億美元成為重磅炸彈，2022年增長至12.96億美元，獨佔超約70%的市場份額，2023上半年持續大賣8億美元。
而Leqvio作為siRNA療法，最大優勢之一是半年一次的給藥間隔，對比之下Repatha的給藥頻率為每兩週或每月。更好的依從性為Leqvio贏得了積極的市場反饋，據諾華估計Leqvio未來放量速度可參考Entresto，Evaluate Pharma預計Leqvio的銷售額峰值將達到30億美元。
近兩年，諾華在小核酸領域的步伐更加堅定。2022年1月，諾華與小核酸巨頭Alnylam達成合作，將利用Alnylam專有的siRNA技術，開發一種旨在恢復終末期肝病患者功能性肝細胞再生的創新療法；去年7月諾華以最高10億美元的價格宣佈收購DTx Pharma，獲得其專有的Falcon平臺開發用於神經科學適應症的siRNA療法；之後在8月，諾華與ASO核酸藥物先驅Ionis二次合作，將降血脂ASO藥物Pelacarsen收入囊中；今年1月，又以40億美元總額買入舶望製藥的多條心血管小核酸管線。
諾華的架勢，是要在小核酸大潮真正到來之前佔據“一哥”位置。已上市小核酸藥物中，Sarepta和Ionis瓜分了ASO產品市場，Alnylam佔據著siRNA市場。但隨著更多MNC進入，小核酸領域由這三家Biotech把持的局面正在消解。僅2023年下半年，就有三款MNC的小核酸產品獲批：阿斯利康/Ionis的ASO療法Eplontersen、諾和諾德的RNAi療法Nedosiran、安斯泰來用於治療地理萎縮的核酸適配體藥物Izervay。
但目前來看，小核酸藥物主要適應症還是集中在罕見病領域，截至2023年上半年銷售額最高小核酸藥物為8億美元的Spinraza，適應症為脊髓性肌萎縮症。諾華的Leqvio將把小核酸藥物帶入新的時代：真正進入常見病領域，達到20億美元甚至30億美元以上的銷售額，成為與抗體、小分子等競爭抗衡的新主流療法。
更多元增長的未來五年
來自：諾華Investor Presentation
展望2024年至2028年，諾華版圖在心血管-腎臟-代謝和自免的擴張尤其明顯。2023年底，iptacopan用於治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH) 作為首個口服單一療法上市，自此腎病將成為諾華的重要商業化領域。
iptacopan目前還處於其他許多補體介導疾病（CMD）的關鍵研究階段，包括C3腎小球病（C3G）、IgA腎病（IgAN）、狼瘡性腎炎（LN）和冷凝集素病（CAD）等。
諾華在年報中列出的十項積極臨床3期結果讀出中，有四項和腎病有關。包括ETA拮抗劑atrasentan治療IgA腎病的3期ALIGN研究已達到了主要療效終點。基於該結果，諾華計劃在2024年遞交上市申請。
還有中國市場。2023年，諾華中國區業績為33億美元，增長17%，在年報中諾華也特別強調了中國是公司重點發展的地區。
諾華在中國開闢了自免藥物的“以價換量”。2023年司庫奇尤單抗再次降價為870元，約50萬國內患者選擇司庫奇尤單抗作為治療方案，實現了幾乎100%地級市、院內以及DTP藥房可及；2023年奧馬珠單抗成功續約醫保目錄的同時，其升級的預充劑型也成功進入醫保，在中國已經惠及18萬患者。對藥企來說，需長期甚至終身用藥的自免產品獲得醫保支付共付，是在以收入為指標的金字塔人群中向下開啟新使用者市場，且越是向下，人群的橫斷面越大。
另外，Leqvio去年6月在國內獲批（樂可為®），成為中國境內首款siRNA藥物，已在自費市場實現了早期穩健增長。
或許隨著市場變化，諾華在ADC資產上的戰略會有所調整，但在當下，諾華的確是最有資格不做ADC交易的MNC之一。
參考資料
1.藍精靈壹號，
https://mp.weixin.qq.com/s/CXlAkxFcyfBxqW2OiiwoDw
2.貝殼社，
https://mp.weixin.qq.com/s/Ie0KHVTce3ppahnXubV8WQ
*封面圖片來源：123rf
文|張珏
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