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Nature子刊:中山大學蔣琳加/趙萌團隊揭示代謝重程式設計調控免疫逃逸和化療耐藥新機制

2024-02-07 13:26:18

急性髓系(AML)是成人中最常見的惡性血液系統疾病之一,即使在常規化療和靶向藥物治療的條件下,其五年生存率仍然不足50%。

AML的白血病幹細胞(LSC)存在極其明顯的細胞異質性,這種異質性在不同LSC亞群之間表現出各自獨特的生物學特性和生存策略,而我們對於LSC的這些特性之間的聯絡仍然知之甚少,導致針對LSC的靶向治療面臨極大挑戰,成為AML治療成功的關鍵性障礙。

2024年2月6日,中山大學蔣琳加教授、趙萌教授團隊在Nature Cell Biology期刊發表類題為:SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming 的研究論文。

該研究揭示了磷酸酶SHP-1在維持白血病幹細胞(LSC)化療耐藥性和免疫逃逸中的重要作用,為急性髓系白血病(AML)治療提出了新的策略。

在這項研究中,研究團隊運用單細胞測序技術對AML小鼠模型和人類患者樣本進行了系統分析,發現化療耐藥的靜息態LSC(chemoresistant LSC,crLSC)和快速增殖的活化態LSC(cycling LSC)在細胞週期、能量代謝、化療耐藥和免疫逃逸等生物學特徵存在顯著差異。

研究團隊發現,非受體型酪氨酸磷酸酶SHP-1(PTPN6)對AML的LSC有重要調控作用。已知SHP-1透過對特定底物的去磷酸化作用,負調控多種細胞訊號通路,從而抑制免疫細胞的過度活化,維持免疫系統穩態。此外,該團隊前期研究揭示SHP-1對維持正常造血幹細胞(HSC)靜息狀態有重要作用。基於此,研究團隊首先發現SHP-1在AML的crLSC中表達水平顯著高於cycling LSC和正常HSC,並進一步透過體內實驗證實,敲除或抑制SHP-1能夠有效地將耐藥crLSC轉變為對化療更敏感的cycling LSC,從而顯著提升化療對AML的治療效果。

機制研究發現,SHP-1是調節AKT激酶活性和蛋白降解的關鍵分子。SHP-1敲除導致crLSC中AKT過度活化,進而透過AKT-β-catenin通路上調細胞能量代謝的關鍵限速酶磷酸果糖激酶(PFKP),導致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化顯著增強,從而進入活化狀態。這種代謝重程式設計的效果將原本對化療不敏感的靜息態crLSC轉變為對化療敏感的活化態cycling LSC,從而提高了AML的化療效果。

此外,研究團隊還發現crLSC具有強大的免疫逃逸能力,並證實抑制SHP-1可以有效增強巨噬細胞和NK細胞對crLSC的免疫監視作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上調,而代謝酶PFKP可有效促進MYC蛋白的降解,進而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表達,增強了免疫系統對crLSC的識別和殺傷作用。

研究模式圖

該研究不僅系統闡釋了SHP-1在AML中維持crLSC化療耐藥和免疫逃逸特性中的關鍵作用及其機制,而且還證實了抑制SHP-1促進crLSC代謝重程式設計是增強AML常規化療和免疫治療效果的有效策略,為AML治療提供了新思路。

徐曦研究員(現任職南方醫科大學南方醫院血液科)、俞妍慧、張文雯、馬微微和何衝博士為論文共同第一作者。中山大學孫逸仙紀念醫院蔣琳加教授、中山大學中山醫學院趙萌教授、密蘇里大學哥倫比亞分校Xunlei Kang教授、南方醫科大學南方醫院饒栓教授為該論文共同通訊作者。蔣琳加教授長期專注於白血病化療耐藥和免疫逃逸的研究,近年來作為通訊作者在 Nature Cell Biology、Blood、JHO、Advanced Science 等雜誌上發表多篇論文。

論文連結:

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01349-3

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