引言
替拉扎明(Tirapazamine，TPZ)憑藉其優異的抗癌潛力已被批准進行多項臨床試驗。然而，作為一種典型的缺氧啟用前藥(HAPs)，由於患者缺氧水平不足，TPZ在聯合治療時在III期臨床試驗中並未表現出生存優勢。
2024年2月5日，中國科學院長春應用化學研究所湯朝暉團隊在National Science Review（IF 20.7）線上發表題為“Introducing urea into the tirapazamine derivatives to enhance anti-cancer therapy”的研究論文，該研究發現在替拉扎明衍生物中引入尿素以增強抗癌治療。該研究為了提高TPZ的治療效果，首先引入尿素合成了一系列含尿素的TPZ衍生物。所有含尿素TPZ衍生物在保持低氧選擇性的同時，其低氧細胞毒性均比TPZ高9.51~30.85倍。其中TPZP的細胞毒性比TPZ高20倍，但保持相似的低氧細胞毒性比(HCR)。
為了高效地將TPZP輸送到腫瘤中並減少其對健康組織的副作用，進一步將TPZP製備成具有纖維蛋白靶向能力的奈米藥物FT11-TPZP-NPs。CA4-NPs是一種血管破壞劑，可增加腫瘤內的纖維蛋白水平，加劇腫瘤缺氧。FT11-TPZP-NPs透過與CA4-NPs結合，在缺氧加重的腫瘤中大量富集，並充分啟用殺死腫瘤細胞。單次給藥後，FT11-TPZP-NPs + CA4-NPs對初始體積約為480 mm3的CT26腫瘤模型的抑制率高達98.1%，其中4/6腫瘤完全消除，發揮了顯著的抗腫瘤作用。該研究為提高TPZ和其他HAPs在抗癌治療中的療效提供了新的策略。
缺氧是實體腫瘤的共同特徵，被認為是腫瘤治療的最佳靶點之一。作為生物還原活化藥物，缺氧啟用前藥(hypoxia activated prodrugs, HAPs)可以在缺氧條件下選擇性活化成高細胞毒性物質，殺死實體腫瘤中的缺氧細胞。TPZ是一種典型的HAP，對缺氧腫瘤細胞具有選擇性的高細胞毒性，而對正常組織具有較低的細胞毒性。人們普遍認為，TPZ的低氧選擇性是由於TPZ最初的單電子還原過程形成TPZ自由基陰離子。
TPZ自由基陰離子可以被分子氧氧化為TPZ，從而阻止隨後TPZ衍生的自由基的形成，從而誘導DNA損傷。截至目前，美國食品和藥物管理局(FDA)已批准了約17項與TPZ相關的臨床試驗。雖然TPZ在早期臨床研究中顯示出令人鼓舞的結果，但III期臨床試驗未能提高總生存率。隨後的一項臨床試驗表明，TPZ有限的臨床活性是由於患者的腫瘤缺氧程度不足以有效啟用足夠濃度的TPZ。因此，可以透過選擇性提高腫瘤缺氧水平啟用足夠濃度的TPZ來增強TPZ的治療效果。另一種方法是增加TPZ對腫瘤細胞的細胞毒性。
有多種途徑可以增加腫瘤中的缺氧水平。例如，聲動力療法(SDT)或光動力療法(PDT)可以透過增加腫瘤中的氧氣消耗來增加缺氧水平。另一方面，經導管肝動脈栓塞(TACE)可引起腫瘤內血管閉塞，導致缺氧增加。然而，SDT, PDT和TACE，作為本地這些療法並不適合治療有轉移性病變的腫瘤。腫瘤血管為腫瘤的生長提供必需的氧氣和營養。
血管破壞劑(VDAs)可以有效關閉已形成的腫瘤血管，導致實體腫瘤的氧氣和營養供應顯著減少。VDAs不僅會導致腫瘤細胞繼發性壞死，還會引發凝血級聯反應，增加腫瘤中的缺氧水平。研究人員以一種具有代表性的VDA—combretastatin A4 (CA4)為基礎，開發了一種奈米VDA，稱為CA4- NPs。CA4-NPs可以選擇性地破壞腫瘤血管，導致治療腫瘤內出血和缺氧增加。出血引發了凝血級聯反應。一開始，血小板在出血部位迅速形成一個不穩定的塞，以實現初步止血。然後，凝血因子的啟用引發連鎖反應，將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，纖維蛋白進一步交聯，穩定凝塊，減少失血過多。也就是說，給藥CA4-NPs不僅會加劇腫瘤缺氧，還會導致腫瘤內纖維蛋白的顯著積累。
FT11-TPZP-NPs的合成及理化表徵（Credit: National Science Review）
該研究開發了具有高缺氧細胞毒性和腫瘤富集能力的TPZ衍生物，充分發揮其抗癌治療作用。首先發現TPZ的含尿素衍生物比TPZ具有更高的細胞毒性，同時保持相似的HCR。合成了具有纖維蛋白靶向能力的奈米藥物FT11-TPZP-NPs。透過與CA4-NPs聯合治療，FT11-TPZP-NPs在腫瘤部位實現了高效富集和有效活化。對於初始體積約為480 mm3的腫瘤，單劑量聯合治療的TSR可達98.1%，腫瘤清除率達4/6。此外，聯合用藥可顯著抑制腫瘤轉移。該研究為提高TPZ和HAPs的治療效果提供了新的策略。
https://doi.org/10.1093/nsr/nwae038
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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