引言
癌症治療領域長期以來一直尋找能夠靶向並調控發展和維護關鍵轉錄程式的策略。在眾多的致癌基因中，MYC基因無疑是治療研究中的“頭號目標”。它不僅調控著腫瘤發展所需的核心轉錄程式，還在維持腫瘤生長中扮演著不可或缺的角色。然而，MYC因其蛋白質結構的特殊性和功能上的複雜性，長期被視為一個難以直接靶向的挑戰。2月6日發表於Nature Medicine（IF 82.9）上的研究“MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial”聚焦於OMO-103，它作為一種創新的MYC抑制劑，透過一種由91個氨基酸組成的小蛋白質來實現其作用，該研究旨在探索OMO-103在晚期實體腫瘤治療中的應用前景。
該研究基於對治療領域中一個關鍵而又難以靶向的蛋白質—MYC的深入研究。MYC是一種在許多型別的癌症中頻繁失調的致癌基因(oncogene)，它透過協調細胞增殖(cell proliferation)、生長(cell growth)、代謝(metabolism)、凋亡(apoptosis)和免疫抑制(immune suppression)等關鍵的轉錄程式(transcriptional programs)在腫瘤發展(tumor development)和維護(tumor maintenance)中發揮著核心作用。儘管MYC的這些功能使其成為癌症治療的理想靶點，但由於MYC蛋白的內在無序性(intrinsically disordered nature)，長期以來一直被認為是"不可藥物化的"(undruggable)。
OMO-103是一種基於Omomyc小蛋白設計的首創性MYC抑制劑，該小蛋白最初被設計和公佈用於實驗室研究MYC的擾動。Omomyc透過干擾MYC與其必需伴侶MAX的二聚化(dimerization)和它們與共識DNA結合位點(E-box sequence)的相互作用來發揮作用，有效地阻斷了MYC的轉錄活性(transcriptional activity)。此外，Omomyc還展示了意想不到的細胞穿透(cell-penetrating)屬性，這為其作為藥物開發的可能性打開了大門。這種小蛋白在體外(in vitro)和小鼠模型(mouse models)中展示了治療效果，尤其是在(non-small cell lung cancer, NSCLC)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer)的模型中，顯示出安全性和有效性。
該研究旨在透過臨床試驗(phase 1 clinical trial)評估OMO-103在晚期實體腫瘤(advanced solid tumors)中的安全性、耐受性、藥代動力學(pharmacokinetics)和初步的治療活性(preliminary signs of activity)。該研究的目的是確定OMO-103的推薦二期劑量(recommended phase 2 dose)，並探索其對MYC作為癌症治療靶點的潛力。透過這項研究，科研人員希望為癌症治療提供新的策略，尤其是針對那些目前缺乏有效治療手段的癌症型別。
Strategies
臨床試驗設計（Clinical Trial Design）：研究採用了經典的3+3劑量遞增設計（dose-escalation design）進行，這是評估新藥安全性和確定最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose, MTD）的常用方法。透過每週靜脈給藥（intravenous administration），在21天的週期內評估不同劑量水平（Dose Levels, DLs）的OMO-103。
患者入選（Patient Enrollment）：選取了具有晚期實體瘤且對標準治療（Standard of Care, SoC）無效或不耐受的患者參與本研究。
安全性和耐受性評估（Safety and Tolerability Assessment）：監測和記錄不良事件（Adverse Events, AEs）、嚴重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）和實驗室異常等，根據通用不良事件術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）進行分級。
藥代動力學（PK）分析：透過測量OMO-103在血清中的濃度來評估其吸收、分佈、代謝和排洩特性。使用特定的生物標誌物（Biomarkers）評估藥物的動態過程。
初步療效評估（Preliminary Efficacy Evaluation）：利用實體瘤響應評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）和計算機斷層掃描（Computed Tomography, CT）評估OMO-103的抗腫瘤活性。
轉錄組和蛋白質組學分析（Transcriptomic and Proteomic Analysis）：透過從患者腫瘤組織樣本中提取RNA和蛋白進行深入分析，評估OMO-103對MYC目標的影響及其轉錄活性的抑制。
生物標誌物研究（Biomarker Studies）：研究血清中可溶性因子的變化，尋找治療響應的預測指標和藥效學（Pharmacodynamics, PD）標誌物。
Main Findings
安全性和耐受性（Safety and Tolerability）：OMO-103在治療中表現出良好的安全性和耐受性。大多數不良事件（Adverse Events, AEs）為1級，主要是與輸液相關的反應（infusion-related reactions），這些反應可透過常規預防和管理措施得到控制。研究未達到最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。
藥代動力學（Pharmacokinetics, PK）：OMO-103展示了非線性的藥代動力學特性，其中在第五劑量水平（Dose Level 5, DL5）出現組織飽和跡象，且血清中的終末半衰期（terminal half-life）約為40小時。這些發現提示OMO-103在體內具有持久的藥效和較長的作用時間。
初步療效（Preliminary Efficacy）：雖然根據實體瘤響應評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）未觀察到明確的腫瘤縮小（objective response），但有一部分患者在治療後表現出疾病穩定（Stable Disease, SD）。特別是，有一個患者在治療過程中總腫瘤體積（total tumor volume）減少了49%，顯示出OMO-103在某些病例中可能具有抗腫瘤活性。
靶向作用驗證（Target Engagement）：透過轉錄組分析（transcriptomic analysis）和蛋白質組學研究（proteomic studies），證實了OMO-103能夠有效靶向MYC，並抑制其在腫瘤中的轉錄活性。這表明OMO-103作為MYC抑制劑的機制得到了實驗支援。
生物標誌物發現（Biomarker Discovery）：研究發現了潛在的生物標誌物，這些標誌物可能預測治療響應或作為藥效學（Pharmacodynamics, PD）指標。這些發現為未來個體化治療和治療監測提供了新的工具和策略。
所以，OMO-103在晚期實體瘤的治療中顯示出安全性和初步的治療活性，特別是在某些患者中觀察到疾病穩定的現象。OMO-103的藥代動力學特性和對MYC的靶向作用為其在未來癌症治療中的應用提供了科學依據。此外，識別的生物標誌物為OMO-103的進一步開發和臨床應用提供了重要的參考資訊。
所有佇列中腫瘤反應的評估以及一名患有胰腺導管腺癌（PDAC）患者的時間依賴性疾病評估（Credit: Nature Medicine）
Highlights
首次人類應用（First-in-Human Application）：這是首次將OMO-103，一種基於Omomyc小蛋白的MYC抑制劑，在人類中進行測試，標誌著一個關鍵的里程碑，即將長期被認為是"不可藥物化"（undruggable）的MYC作為潛在的癌症治療靶標進行臨床評估。
良好的安全性和耐受性（Good Safety and Tolerability）：OMO-103在治療晚期實體瘤的患者中表現出良好的安全性和耐受性，大多數不良事件為低等級，這為後續的臨床開發提供了積極的安全依據。
非線性藥代動力學（Non-linear Pharmacokinetics）：OMO-103展示了非線性的藥代動力學特性，特別是在更高劑量水平觀察到組織飽和現象，這些發現對於理解OMO-103在體內的藥效和最佳化劑量策略具有重要意義。
初步療效跡象（Preliminary Signs of Efficacy）：雖然未達到傳統的響應評價標準（Response Evaluation Criteria），但觀察到部分患者疾病穩定（Stable Disease, SD），包括一個病例中總腫瘤體積顯著減少，表明OMO-103可能對某些癌症患者具有治療潛力。
明確的靶向作用驗證（Clear Target Engagement）：透過轉錄組和蛋白質組學分析驗證了OMO-103對MYC的靶向抑制作用，為其作為MYC抑制劑的機制提供了直接的科學支援。
潛在生物標誌物的發現（Discovery of Potential Biomarkers）：研究中識別出的生物標誌物不僅有助於預測對OMO-103治療的響應，也為監測藥物的藥效學效果提供了工具，為個性化醫療（Precision Medicine）和治療決策提供了新的策略。
Prospects
劑量-效應關係：OMO-103的最佳治療劑量是多少？是否存在更高效的劑量水平，同時保持良好的安全性和耐受性？
長期療效：OMO-103長期治療的效果如何？患者在持續治療後的總體生存期（Overall Survival, OS）和無進展生存期（Progression-Free Survival, PFS）表現如何？
治療反應生物標誌物：哪些生物標誌物可以準確預測患者對OMO-103治療的響應？這些生物標誌物的應用是否可以幫助個性化治療方案的制定？
機制性抵抗：治療過程中是否會出現對OMO-103的抵抗機制？如果存在，這些抵抗機制是什麼，如何克服？
特定癌症型別的療效：OMO-103在不同型別的實體瘤中的療效是否存在差異？哪些癌症型別最有可能從OMO-103治療中獲益？
與其他治療方案的組合：OMO-103與現有的治療方法（如化療、靶向治療、免疫治療）組合使用時的療效和安全性如何？是否可以透過組合治療提高療效？
患者生活質量：OMO-103治療對患者生活質量的影響如何？是否能在控制疾病的同時，保持或提高患者的生活質量？
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02805-1
Garralda E, Beaulieu ME, Moreno V, Casacuberta-Serra S, Martínez-Martín S, Foradada L, Alonso G, Massó-Vallés D, López-Estévez S, Jauset T, Corral de la Fuente E, Doger B, Hernández T, Perez-Lopez R, Arqués O, Castillo Cano V, Morales J, Whitfield JR, Niewel M, Soucek L, Calvo E. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Feb 6. doi: 10.1038/s41591-024-02805-1. Epub ahead of print. PMID: 38321218.
責編|探索君
排版|探索君
End
