時時頭條
  • 娛樂
  • 體育
  • 財經
  • 科技
  • 旅遊
  • 軍事
  • 育兒
  • 時尚
  • 遊戲
  • 歷史
  1. 首頁
  2. 科技

“後浪”-BTK降解劑破解BTK抑制劑耐藥難題​

2024-02-13 00:31:05



撰文丨酶美

Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)是B細胞受體訊號通路(BCR)的關鍵一環,關係B細胞啟用、增殖及BCR下游事件。BTK是B細胞系列惡性的重要治療靶點,針對BTK的小分子抑制劑歷經數十年研發和進化,取得了良好的臨床療效。

作為激酶的小分子抑制劑,耐藥是一個難以迴避的問題。第一代BTK抑制劑—伊布替尼,和第二代抑制劑-阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼、太拉布替尼,它們透過共價結合BTK蛋白第481半胱氨酸,封閉了ATP結合口袋,從而阻斷BTK自磷酸化和下游事件。BTK共價抑制劑治療後,BTK激酶獲得C481到S的耐藥突變。第三代BTK抑制劑為非共價抑制劑,目前有吡妥布魯替尼獲准上市。非共價抑制劑同樣阻斷了ATP結合,並且不依賴於C481,因此可用於既往BTK抑制劑治療併產生耐藥的患者。在接受吡妥布魯替尼臨床實驗的病人中,出現了新的耐藥突變【1】。意想不到的是,雖然新的耐藥突變同樣位於激酶功能域,突變造成了BTK自磷酸化水平降低。但檢查BCR下游事件發現,AKT,ERK沒有受到影響,甚至B細胞BCR活性相關的鈣離子流出現了異常增高【1】。這一研究提示了第三代BTK抑制劑的耐藥突變造成了BCR通路的持續啟用。臨床治療需要新的分子克服新的耐藥突變。

圖 BTK抑制劑耐藥突變【1】

近日,Science刊登了來自Miami大學、MSKCC和Nurix Therapeutics公司的聯合研究成果,報道BTK新耐藥突變的功能分析,以及BTK降解劑NX-2127的臨床試驗結果,題為:Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127。

酪氨酸激酶的自磷酸化是啟用下游通路必需的。前期研究提示了BTK耐藥突變產生持續啟用的BCR通路,儘管突變BTK蛋白的自磷酸化水平下降。在這項研究中,作者對這一問題進行了深入探索。首先各個耐藥突變一一進行內源表達,檢測其Y332的自磷酸化水平。然後再檢測了突變蛋白催化ATP水解的能力。最後建立了磷酸化FRET試驗,對BTK突變蛋白催化活性和ATP結合能力進行了分析。綜合上述實驗結果,不同的BTK突變蛋白可分為兩類,T474I和C481S保留了蛋白的激酶活性,而如C481F和L528W等突變則影響了蛋白激酶活性。

在正常條件下,BCR下游事件依賴於BTK蛋白的磷酸化和自磷酸化。除自磷酸化減少外,激酶活性受損的耐藥突變BTK蛋白未見BCR訊號通訊異常,提示突變蛋白獲得了新的功能,促進B細胞的異常增殖,患者疾病復發。質譜分析和後續功能實驗結果表明,突變BTK蛋白可作為橋接支架蛋白,直接和BCR通路下游重要成分HCK和ILK結合。HCK(Hematopoietic cell kinase)和血液系統、實體瘤細胞生存相關。前期研究也顯示BTK蛋白C481增強了和HCK的結合,並幫助解除HCK的自抑制。ILK(integrin-linked kinase)也是腫瘤形成的關鍵作用蛋白。

圖:BTK突變蛋白L528W和HCK、ILK結合增強

新BTK耐藥突變不依賴於其激酶的功能,逃脫了BTK小分子抑制劑的限制。靶向蛋白降解劑(PROTACs)策略成為下一代BTK藥物開發的選擇,目前已有多家公司在開發中。NX-2127是Nurix Therapeutic開發的口服BTK降解劑。NX-2127在B細胞惡性腫瘤臨床試驗一期。E3端是CRBN配體,針對血液系統適應症,選用分子保留了度胺系列對 IKZF1/3的降解活性。體外實驗顯示NX-2127可結合並有效降解所有的BTK突變蛋白,BCR訊號通路活性有所降低。在臨床試驗中,受試者迴圈B細胞中BTK在第一週期第八天即達到最大降解率。患者耐受良好,不良反應事件都在可控範圍。

激酶小分子抑制劑是藥物開發的常見策略,經過一段時間治療後,往往會產生耐藥突變。BTK耐藥突變突破了激酶功能的限制,生成了新的功能,直接調控了BCR下游通路。NX-2127是first-in-class的BTK降解劑,這篇Science研究論文囊括了從臨床前到臨床一期初步結果,清晰地呈現了從基礎到臨床的轉化研究過程。除BTK外,常見致癌基因BRAF的一些突變也被發現激酶活性降低或喪失,但下游MAPK通路工作正常,提示了開發靶向蛋白降解的必要性。Science發表了專項論述:Degradation trumps mutations in cancer。採用不同的CRBN配體,對IKZF1/3,GSPT1降解活性進行取捨是藥物開發需要考慮的要點之一。NX-5948的CRBN不能降解IKZF1/3,目前也在B細胞惡性腫瘤的臨床一期試驗之中。評論特別指出NX-2127能同時降解IKZF1/3,因此尚難以判斷BTK降解和IKZF1/3降解各自的貢獻多少。

https://doi.org/10.1126/science.adi5798

製版人:十一

熱門資訊
  • 英特爾聯席CEO稱搭載高通驍龍X處理器的膝上型電腦退貨率很高 | 2024-12-14 22:46:41
  • 喜報!南方海洋科學與工程廣東省實驗室(廣州)榮獲粵港澳大灣區博士博士後大賽總決賽兩金一優! | 2024-12-14 23:23:04
  • 蘋果的晶片帝國 | 2024-12-14 23:48:16
  • 一加Ace5系列官宣12月底釋出 平板和Buds Ace2耳機同步亮相 | 2024-12-19 20:31:19
  • 曝AMD銳龍5 9600將於明年1月底推出 或成Zen5系列最便宜型號 | 2024-12-19 20:31:20
  • 訊息稱AMD停產RX7900 GRE顯示卡 或預示RX8000系列將釋出 | 2024-12-19 20:31:23
  • 三星Galaxy Tab S10 FE平板預計明年Q2推出 雙電池設計 | 2024-12-19 20:31:25
  • 索尼PS5 Pro採用混合RDNA GPU架構 支援無縫體驗現有遊戲 | 2024-12-19 20:31:27
  • LG新透明電視Signature OLED T上市 售價59999美元 | 2024-12-19 20:31:29
  • 英特爾公佈新酷睿200H系列各型號規格 詳細資訊將在CES2025揭曉 | 2024-12-19 20:31:32
  • 首次!銘瑄B580顯示卡自帶雙M.2 SSD插槽:樣品照片已曝光 | 2024-12-19 20:31:33
  • 京東金榜年度釋出,石頭P20 Pro掃拖機器人拿下“2024 新品金獎” | 2024-12-19 20:31:35
  • 華碩主機板支援酷睿 Ultra 200S 處理器 NPU 一鍵超頻,算力提升24% | 2024-12-19 20:31:37
  • 奇瑞老總:高管不理解與華為合作就開除 | 2024-12-19 20:31:54
  • 極越員工獲"N+1"賠償 資金由百度吉利共擔 | 2024-12-19 20:31:55
  • 對話訊飛創投合夥人朱永:AI創企已經邁入了價值兌現的關鍵時刻 | 2024-12-19 20:31:57
  • 美國會報告稱高階晶片出口管制力度不夠,俄羅斯等國仍能買到 | 2024-12-19 20:31:58
  • 約400名OpenAI員工將可向軟銀售股 每人限最高套現1000萬美元 | 2024-12-19 20:32:02
  • Science:呼籲全球禁止映象生命的研究 | 2024-12-19 20:32:04
  • “打破23年來美國保持的世界紀錄,又一個里程碑” | 2024-12-19 20:32:05
  • SpaceX在九月份歷史性的載人任務中失去地面控制電源長達一小時 | 2024-12-19 20:32:07
  • 四川凌空天行“筋斗雲”高速衝壓發動機完成空中試飛 | 2024-12-19 20:32:31
  • 與百度AI合作不順 蘋果被曝與騰訊位元組接洽 | 2024-12-19 20:32:39
  • “星網對決星鏈”,比衛星更迫切的可能是火箭 | 2024-12-19 20:32:43
  • 獲 FAA 發射許可,SpaceX 星艦第七次試飛箭在弦上 | 2024-12-19 20:33:13
  • 9小時太空行走,神舟十九號出艙創造人類歷史,但給大家留下疑惑 | 2024-12-19 20:33:18
  • “自動駕駛第一股”退市,為何要轉型做遊戲 | 2024-12-19 20:35:22
  • 訊息稱馬斯克未按規定向美國國防部報告出行等資訊,引發軍方審查 | 2024-12-19 20:35:31
  • 16座晶片廠!比爾蓋茨預言正在實現,一切來得如此快! | 2024-12-19 20:35:34
  • 限制中國發展先進晶片,美國卻突然發現成熟晶片快被中國主導了 | 2024-12-19 20:35:46
最近發布
突發!TVB知名女星毫無預警宣佈與未婚夫分手,結束長達八年情 面對被黑,蘭姐強勢迴歸。小菲狀態好轉,發宣告。更多內幕揭曉! 中國男籃決戰日本隊,首發五人曝光,廣東隊大贏家,徐傑第一後衛 孫穎莎奪女單冠軍!採訪謙遜立足拼,劉國樑給中國選手頒獎笑開花 分析 馬威交易取消後的影響:湖人還有什麼選擇?只能等休賽期? 火箭vs猛龍前瞻:範弗裡特有望復出戰舊主,火箭欲終結六連敗 梅西轟動宏都拉斯!當地媒體:這是世紀體育盛事! 登記開啟!金中、29中、13中等校動了! 開年暴擊!南京又一家機構跑路了? TechInsights:AI PC未能提振筆記本市場 2024年僅增長5% 睡覺時突然腿抽筋,就是缺鈣?錯!還有這4個原因,別輕易忽視了 泡泡瑪特又贏麻了!此前被調侃是“境內最大的博彩公司” 再也不用扎手指!5億糖尿病患者有福了 傳《尼爾:機械紀元》續作、新《古墓麗影》今年公佈 有工作經驗的畫素畫師如何寫簡歷? 離譜!Xun被搶3條龍,JDG仍然獲勝!Peyz力挽狂瀾,WBG痛失好局 將耗死在國際空間站?59歲美滯留女宇航員求救:喪失重要身體機能 華為FreeClip耳機玫瑰金開售 開放式聆聽設計 CBA俱樂部杯-山西淘汰北控晉級4強 原帥18分 小紅書上移民的中產:曾經北京七套房, 羨慕海外一張床, 如今卻...... 不可抗力停課2天以上退一半保教費,佛山幼兒園收費新規釋出 紅棉襯醉美,2020番順醉美青餅評測 華為FreeClip耳夾耳機玫瑰金配色開售:1299元 64歲寧波老闆,跨界無數次,給員工發8億,即將擁有第三家IPO? 卡友資訊股東持股情況變動 廣州“城市合夥人”:城市與人才的雙向奔赴 有人說孫穎莎粉絲是飯圈文化的時候 卻有些人用真金白銀愛孫穎莎! 男生剪“短髮”髮型乾淨利落,試試這3款,剪完帥氣提升顏值! 7個臀部訓練最佳動作,打造迷人的蜜桃臀! 偉大的4-2!林詩棟奪冠:新科世界第1誕生、超越王楚欽,狂攬3冠 新疆完美了!新小外強於皮特森+黑根斯,承認補強大外良性競爭! 林詩棟奪男單冠軍!採訪大談不容易太謙遜,單獨拍照露出笑容! 國乒最新戰報!林詩棟第2局11-8,衝3冠王,梁靖崑救2局點仍輸球 替補奇兵!快船大將5記3分助隊贏球 哈登好幫手 爆冷!北控男籃吊打奪冠大熱門球隊,外援決定比賽的走向 官宣離任,胡明軒宣佈重要決定,廣東宏遠遺憾,杜鋒祝福 又一個賈德松!崔康熙看人很準,魯媒:卡約又要錯過中國聯賽了 劉國樑憔悴!黑眼圈很重,擋住蒯曼被提醒,孫穎莎王楚欽被裁判整 林詩棟逆轉梁靖崑奪冠,成就三冠王,綜合實力更加突出 CBA最新外援註冊資訊,遼籃4人,新疆補充新援,廣東男籃放棄萊斯 大滿貫收官獎金排名:林詩棟三冠60萬第1,孫穎莎第2王曼昱10萬第9 臺灣律師分析大S遺產劃分,S媽要錢得看汪小菲臉色,打臉光頭安排 臺媒曝大S家人鬆手,讓出撫養權給汪小菲,希望馬筱梅善待孩子 二線白酒暴雷,狼真的來了! 搭上比亞迪,自動駕駛獨角獸,利潤大增170%! 炸裂!外資吹響“加倉中國”集結號背後:科技格局重塑與資產重估 這波夢幻西遊副本積分兌換真是血虧,四賜福的山賊值得買嗎? 《星戰亡命之徒》高階美工又回到CDPR 開發《巫師4》 《哪吒2》登陸北美,首映禮現好萊塢!有觀眾哭花眼妝:特效超預期,買票靠搶 曝張蘭被封年損失近4億,麻六記絕地自救太壯觀,員工曬張蘭近況

©2024 時時頭條 版權所有

隱私政策 | 服務條款 | 聯繫我們