哺乳動物出生後使用脂質作為能量底物會導致心肌細胞(CM)細胞週期阻滯和再生能力喪失。除了提供能量，脂質組成的適當管理對細胞和機體健康至關重要，但其在心臟再生中的作用尚不清楚。
2024年2月16日，中山大學曹楠團隊在Cell Metabolism線上發表題為“Sphingolipid metabolism controls mammalian heart regeneration”的研究論文，該研究證明了新生兒心臟損傷後廣泛的鞘脂代謝重塑，並發現SphK1和SphK2，產生相同鞘脂代謝物鞘鞘醇-1-磷酸(S1P)的同工酶，不同地調節心臟再生。
SphK2在心臟發育過程中下調，並透過核S1P依賴性組蛋白乙醯化調節來決定CM增殖。SphK2的再啟用誘導成體CM細胞週期的再進入和細胞分裂，從而促進再生。相反，SphK1在心臟成纖維細胞的發育過程中上調，並透過S1P自分泌機制促進纖維化。透過微調每個SphK亞型的活性，研究人員開發了一種同時促進心肌修復和限制纖維化瘢痕以再生梗死成人心臟的治療方法。
在生命的最初幾天裡，許多新生哺乳動物具有心臟再生的內在能力，這依賴於良好的代謝狀態。出生後內源性心臟再生能力的喪失與細胞週期中斷和心肌細胞(CMs)從糖酵解向脂肪酸氧化的轉變密切相關以一種可以刺激糖酵解的方式操縱代謝成分與促進CM增殖和再生有關。相反，脂肪酸利用率的增加起著相反的作用。然而，關於其他脂質代謝途徑的參與的知識有限。
哺乳動物的心臟表達數百種酶，產生數千種不同的脂質，除了少數特殊情況外，其中大多數功能未知鞘脂是一類種類繁多的脂類，來源於L-絲氨酸和脂肪酸。它們不僅作為真核細胞細胞膜的組成部分，而且作為訊號分子調節其他脂類無法替代的一系列廣泛的生理過程鞘鞘醇-L-磷酸(S1P)是鞘脂的核心成分，被認為與細胞增殖、遷移和凋亡有關。S1P的合成是透過鞘氨醇的磷酸化發生的，這是一個由鞘氨醇激酶(SphK)催化的反應，存在於兩種同工酶SphK1和SphK2.16中。SphK1和SphK2的啟用以及隨後的S1P的產生/分泌，由於其在調節心臟發育、收縮反應和器官保護心肌缺血方面的關鍵作用，在心血管領域引起了極大的關注。然而，鞘脂以及它們的介質，如S1P，是否對心臟再生很重要。
機理模式圖（圖源自Cell Metabolism）
該研究檢測了新生兒心臟損傷後的脂質代謝動力學，發現了鞘脂代謝和S1P在調節哺乳動物心臟再生中的作用。該研究打破了“脂質利用增強是哺乳動物心臟再生的一個簡單有害因素”的傳統觀念，並確立了S1P重塑是脂質代謝的一個重要方面，對這一過程至關重要。該研究提出的針對時空S1P產生與心臟再生之間相互作用的轉化治療策略的發展，可能會促進治療性地更新受損的人類心肌，並最終找到治療心力衰竭的方法。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.017
