2013年，衰老研究領域發生了一件“大事”：“表觀遺傳時鐘之父”Steve Horvath教授基於甲基化隨年齡變化的機制，開發出了一個分析測量生理年齡的工具——表觀遺傳時鐘Horvath Clock。
DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳學現象，研究顯示，它的動態變化與衰老相關，是一種隨著衰老而程式化積累突變的機制以及檢測衰老的生物標誌。因此，基於衰老過程中DNA甲基化的規律開發“表觀遺傳時鐘”成為探索衰老的新途徑。
表觀遺傳時鐘是一種透過測量DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等表觀遺傳修飾測算生理年齡的方法，能夠幫助研究者們理解生物體的衰老過程、揭示衰老機制，以及預測年齡相關性疾病風險、衡量生物體健康狀況，並且測試延緩衰老的干預方式。
在Horvath Clock推出的第10年，一個新的表觀遺傳時鐘再次出現。
2023年，專注於以健康資料研究衰老的創新企業TruDiagnostic發表了其與哈佛大學研究人員共同開展的關於表觀遺傳時鐘OMICmAge的最新研究1。OMICmAge是一個基於DNA甲基化（DNAm）的多組學衰老時鐘，能夠透過量化表觀基因組學、蛋白質組學、代謝組學、臨床病史和DNAm資料等多組學資料測量個體的生理年齡和疾病風險。
TruDiagnostic的研究結果顯示，OMICmAge預測受試者未來5年和10年內死亡率的準確度能夠達到88.9%以上，而根據實際年齡預測的結果僅為75.6%。
一家獲得哈佛醫學院
副教授支援的公司
TruDiagnostic的衰老研究之路始於2019年。
生物化學家Ryan Smith是TruDiagnostic的創始人。此前，他是美國醫療保健領域發展第四快的專業藥房Tailor Made Complexing的開創者，該藥房為患者提供行業領先的健康解決方案和資源。而後，為了更好地幫助人們預防衰老疾病，Ryan Smith創立了TruDiagnostic，並隨即組建了一個包含多位衰老研究專家在內的科學顧問委員會，其中就包括哈佛大學醫學院和布萊根婦女醫院副教授Jessica Lasky-Su博士。
Jessica Lasky-Su博士是一位統計學家和流行病學家，專注於大規模人類研究中的遺傳學、基因組學和代謝組學資料分析，研究成果發表在超225篇同行評審出版物中。目前，她利用麻省總醫院（MGB-Biobank）在衰老研究背景下關於生命歷程中的多組學研究資料構建了一個大型的生物庫佇列，用於衰老研究分析。
因其在衰老和多組學領域中的突出研究，Jessica Lasky-Su博士曾被任命為代謝組學協會主席、美國國立衛生研究院代謝組學研究聯盟（COMETS）主席，其研究獲得了多項資金支援。
此外，科學顧問委員會成員還包括精準醫療企業Apeiron ZOH Inc.聯合創始人兼首席醫療官、補充劑製造企業Neurohacker Collective醫療總監Daniel L. Stickler博士，生物技術企業Evoke Neuroscience和Metabolon醫療顧問David Haase 博士以及美國抗衰老醫學會院士Dominique Fradin-Read博士。
值得一提的是，和Steve Horvath教授一起開發了第一代DNAm PhenoAge時鐘的Gregory Hannum博士也是TruDiagnostic的合作伙伴，PhenoAge時鐘是他們及其團隊開發出的新一代衰老時鐘，可以對生理年齡和死亡風險進行更精準的評估。Gregory Hannum博士的加入為其帶來了更多關於表觀遺傳學時鐘的研發技術和經驗。
分析DNA上超一百萬個
與衰老相關位點
2020年，TruDiagnostic與Jessica Lasky-Su博士達成合作，決定透過量化每個組學資料，以深入瞭解各種衰老特徵和過程並開發出新的生理年齡測量方法。為此，研究團隊建立了一個MGH-ABC衰老生物庫佇列。
透過MGH-ABC資料集，團隊收集了超過30884名參與者的表型組學、代謝組學、蛋白質組學、轉錄組學、表觀基因組學以及基因組學樣本。而後，研究人員使用生命科學公司Seer的蛋白質組學技術Proteograph產品以及Illumina的EPIK850k陣列對樣本進行分析。在此基礎上，團隊精選了一個5000人的小組，並對小組進行高階代謝組學、表觀遺傳學和蛋白質組學分析。
隨後，透過Metabolon平臺對得出的樣本資料進行非靶向全域性血漿代謝組學分析以及預處理和縮放後，團隊最終保留了總計396個代謝組學、蛋白質組學和臨床表觀遺傳學生物標誌物接近物（EBPs），最後，將綜合資料整合到DNAm時鐘中生成了OMICmAge。
研究團隊聲稱，OMICmAge的測試結果準確性相對而言較好。團隊使用OMICmAge、DNAmEMRAge、PC GrimAge計算了5年和10年生存率的曲線下面積（AUC）。結果發現，DNAmEMRAge的AUC值最高（5年：0.894，10 年：0.889），其次是OMICmAge（5年：0.889，10年：0.874），而PC GrimAge的AUC值比DNAmEMRAge和OMICmAge的準確度低約5%。
研究發現，OMICmAge預測結果的變化可能會對個體壽命產生影響。例如，如果使用者使用OMICmAge檢測後得到生理年齡為60歲，透過衰老幹預措施將生理年齡逆轉1歲，那麼該使用者的壽命預計將增加1.7年；如果OMICmAge檢測的生理年齡為70歲，使用者生理年齡逆轉1歲後其壽命預計延長1.35年。
除此之外，TruDiagnostic表示，OMICmAge能夠分析DNA上超一百萬個與衰老相關的位點，這意味著，透過在衰老模式、蛋白質和代謝物成分之間建立聯絡，OMICmAge能夠專注於與更多與衰老相關的DNA甲基化位點。此外，團隊使用來自7萬多人的不同資料訓練OMICmAge的準確性和預測性。
值得一提的是，2021年5月，TruDiagnostic與杜克大學簽署獨家許可協議，獲得了DunedinPoAm衰老時鐘的使用權。
DunedinPoAm是一種基於DNA甲基化衰老生物標誌物的檢測衰老速度時鐘，由杜克大學、哥倫比亞大學和奧塔哥大學的研究人員開發。研究團隊追蹤了1037名紐西蘭人在26歲、32歲、38歲時的18個器官功能的臨床化學和生理生物標誌物的變化，並將26-38歲期間每種生物標誌物的變化率綜合起來，形成衡量與衰老速度相關的測量標準——DunedinPoAm。研究結果發現，透過DunedinPoAm測試後，衰老速度較快的人疾病風險和死亡風險更大；而衰老速度較慢的人則較小。
關於DunedinPoAm的衰老檢測結果，研究團隊將其在試驗中所測量得到的衰老速度縮放至平均值1，即每個時間年1個生物年。例如，如果測試結果為0.90，則意味著衰老速度比平均速度慢10%，而1.05則意味著衰老速度比平均速度快5%。因此，即使數值略高於1，也表明衰老速度較快，該部分個體在未來7年內的死亡風險預計增加56%，患慢性病風險相應增加54%。
全面預測生理年齡、
疾病風險、衰老速度
依託OMICmAge和DunedinPoAm兩個衰老時鐘，TruDiagnostic推出了兩款衰老檢測產品——TruAge COMPLETE和TruAge PACE，它們皆是透過單次血液檢測使用者的整體衰老情況和疾病風險。使用者購買產品後，使用指定裝置採集個人血液樣本，並將樣本郵寄到TruDiagnostic的CLIA認證實驗室進行檢測分析。大約4—6周後，使用者即可在其線上門戶檢視結果。
● TruAge COMPLETE：檢測整體衰老情況
TruDiagnostic表示，TruAge COMPLETE能夠全面深入地分析與衰老相關的各種生物因素，並解答11個與年齡相關的問題，包括“我為什麼會衰老？”“每過去一年，我的身體實際上會衰老多少年？”“我患各種與年齡相關的疾病的風險是多少？”“接觸菸草煙霧對我的DNA表達和衰老過程有何影響？”等等。最終，能夠測試出使用者的生理年齡、衰老速度、疾病風險、死亡風險、端粒長度，以及免疫細胞水平、飲酒和吸菸如何影響DNA表達和衰老過程等多種衰老結果。
TruAge COMPLETE檢測結果示例
圖源：TruDiagnostic官網
根據分析結果，TruDiagnostic最終將形成一份長達30多頁的綜合報告，該報告中包含多個“小報告”內容，包括OMICm年齡報告、健康報告、免疫報告、衰老速度報告、端粒長度報告、飲酒報告、減肥反應報告以及菸草暴露風險報告，綜合解析使用者衰老情況並給出改善衰老以及降低死亡風險和患病風險的建議。
此外，使用者如若想進一步瞭解自身更細緻的情況，則需購買TruAge COMPLETE的升級版報告，該報告在此前的綜合報告基礎上，包含了使用者的蛋白質、代謝物和其他臨床標誌物的甲基化評分以及步行速度、肌肉力量和肺功能甲基化評分等資料。
● TruAge PACE：檢測衰老速度
TruAge PACE是TruDiagnostic推出的“簡易版”測衰產品，能夠量化使用者目前在細胞水平上的衰老速度以及端粒長度。根據測試結果，使用者最終會得到一份報告，內容包括衰老速度、端粒長度和改善衰老的方法。
TruDiagnostic表示，TruAge PACE更多用於跟蹤近期生活方式、環境變化和醫療干預對身體衰老情況的影響，建議使用者在使用TruAge COMPLETE得到關於個人的綜合衰老資料並採用衰老幹預措施後，再使用TruAge PACE檢測干預結果。
值得關注的是，TruDiagnostic除面向C端消費者提供測衰產品外，還向B端的研究機構、企業等提供實驗室分析技術，具體包括蛋白質組學分析、基因組測序和表觀基因組處理等服務。
眾多企業
佈局多組學測衰賽道
近年來，隨著高通量測序技術日益發展，該技術已廣泛用於衰老研究，衰老相關研究成果不斷增多，並有眾多企業投身多組學衰老研究領域，如生物技術公司BioAge Labs/Age Labs、美國初創公司Teal Omics、英國初創公司AgeCurve以及中國創新企業Metanovas Biotech等。
2021年1月，斯坦福大學神經病學教授Tony Wyss-Coray博士創立了Teal Omics，旨在透過蛋白質組學、基因組學和AI等技術加速新型衰老生物標誌物的發現和治療方法的研發，從而實現對年齡相關疾病的預防和精準治療。目前，公司團隊開發了一種基於血漿蛋白質組的衡量人體器官衰老的AI演算法——LASSO，可以更好地預測個體與衰老相關的疾病和死亡風險。
同年，Metanovas Biotech成立，該公司是中國首家將AI知識圖譜結合多組學分析技術運用於解決衰老問題的公司。目前，Metanovas Biotech搭建了Meta-Omics多組學分析與計算平臺，涵蓋了基因組學、轉錄組學、代謝組學等多組學資料。
此外，也有許多關於多組學技術測衰的學術研究。如中國科學院北京基因組研究所研究員和中科院動物研究所研究員合作建立了一個衰老生物學多組學資料庫Aging Atlas，該資料庫從常規轉錄組、單細胞轉錄組、表觀基因組、蛋白質組及藥物基因組等層面，整合衰老相關資料集，以實現不同條件下基因表達調控隨衰老變化趨勢的匯聚融合2。美國摩國家健康研究所的Luigi Ferrucci研究團隊總結出了232種與衰老相關的蛋白質，並透過富集分析證實了此前報道的在動物模型和人類中與衰老相關的代謝途徑3。
目前，TruDiagnostic也正在繼續探索多組學技術在測衰方面的廣泛應用。去年3月，TruDiagnostic與診斷公司NADMED達成合作，利用後者的檢測技術在美國推出NAD（煙醯胺腺嘌呤二核苷酸）血液檢測產品。Q-NADMED檢測試劑盒是歐盟唯一批准的NAD+測試套件，用於測量血液樣本中的NAD+和NADH。
此外，TruDiagnostic目前正在30多項臨床試驗中評估兩款測衰產品的有效性和準確性，並與杜克大學、哈佛大學、耶魯大學、康奈爾大學、加州大學舊金山分校等學術機構合作，以期不斷髮現有價值的表觀遺傳學相關成果。
但是，如何以高通量技術對多組學資料進行衰老相關研究並將其落地轉化仍是一個挑戰，現階段大部分企業也都還停留在實驗研究階段，目前也尚未有任何一種衰老生物標誌物獲得美國監管機構批准用於臨床應用。不過，科學家們正在努力探索關於衰老的秘密，隨著研究的推進和技術的更新，這一領域或將很快產生新一代衰老檢測產品。
參考資料：
1. OMICmAge: An integrative multi-omics approach to quantify biological age with electronic medical records.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.16.562114v1
2. Aging Atlas Consortium. Aging Atlas: a multi-omics database for aging biology. Nucleic Acids Res. 2021 Jan 8;49(D1):D825-D830. doi: 10.1093/nar/gkaa894. PMID: 33119753; PMCID: PMC7779027.
3. Moaddel R, Ubaida‐Mohien C, Tanaka T, et al. Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research[J]. Aging Cell, 2021, 20(4): e13325.
文|馮汝梅
微信|echo822207
新增時請註明：姓名-公司-職位
網站、公眾號等轉載請聯絡授權：Rekkiiie
宣告：動脈網所刊載內容之智慧財產權為動脈網及相關權利人專屬所有或持有。未經許可，禁止進行轉載、摘編、複製及建立映象等任何使用。
