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蛋白質複合物是一類重要的活性分子，透過蛋白質-蛋白質相互作用，它們在一系列生理過程中起到關鍵的調節作用，因此成為極具治療潛力的候選藥物型別。
以白細胞介素-15（IL-15）為例，它可以促進自然殺傷（NK）細胞和免疫T細胞的活性與增殖，在免疫系統中發揮著關鍵作用。而將IL-15與其受體α（IL-15Rα）結合形成複合物，可以促進IL-15向免疫細胞的反式呈遞，更高效、持久地啟用抗腫瘤免疫。
不過，要構建穩定的蛋白質複合物並不容易。東京大學生物工程系Horacio Cabral教授與Pengwen Chen博士介紹道：“蛋白質複合物的高階結構主要由非共價的相互作用維持，在複雜的生理環境下可能並不穩定。因此，我們希望開發一種可靠且普適的平臺化技術，實現蛋白質複合物穩定且可控的體內遞送，以提高蛋白質複合物的成藥潛力。”
在一項近期發表於Journal of the American Chemical Society的研究中，Horacio Cabral教授領導的團隊提出了全新的解決方案。研究團隊設計出一款“聚合物斗篷”，可以保護蛋白質複合物的結構穩定性和生理活性，實現體內遞送以及腫瘤特異性藥物釋放，在小鼠模型中展現出高效、安全的抗腫瘤作用。Cabral教授與川崎市產業振興機構的Kazunori Kataoka教授為論文共同通訊作者，Pengwen Chen博士為第一作者。
目前，為了實現穩定的蛋白質複合物遞送，主流策略是基於蛋白質工程技術構建融合蛋白。研究團隊表示，為了實現特定的性質和功能，傳統的蛋白質工程需要複雜的結構設計和生產工藝以實現結構最佳化；此外，對於不同的蛋白，需要開發特定的工程策略以滿足具體的需求，這些因素導致應用成本較高。
為了實現更加經濟、普適的蛋白質複合物遞送，研究團隊決定繞開現有的蛋白質工程策略，在不改變蛋白質結構的情況下提升複合物穩定性，簡化設計與生產。
在這項研究中，研究團隊展示了創新性方案——給蛋白質複合物披上一件保護性的聚合物斗篷。
研究團隊打造的斗篷，實際上是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物指的是將至少兩種性質不同的聚合物鏈段連線，由此形成的特殊聚合物。這樣的設計可以結合不同聚合物的性質與功能。
基於這一思路，研究團隊利用嵌段共聚物同時錨定蛋白質複合物的不同亞基，相當於透過聚合物塗層將蛋白質複合物牢牢地包裹起來，保護了蛋白質複合物的穩定性與生理活性。
▲研究設計示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在這項研究中，研究團隊就以文章開頭介紹的IL-15/IL-15Rα複合物（IL-15cx）為例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15奈米超激動劑（Nano-SA）的設計方案。
在這個案例中，作者使用了聚乙二醇，以及與部分被羧基二甲基馬來酸酐（CDM）修飾的聚賴氨酸，連線成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在經過修飾的聚賴氨酸中，CDM透過與IL-15和IL-15Rα形成醯胺鍵，負責錨定IL-15cx；而聚乙二醇則在與IL-15cx結合之後，起到了對複合物的保護作用。
透過這樣的設計，聚合物塗層穩定了IL-15和IL-15Rα的蛋白質-蛋白質相互作用，有效地固定了IL-15cx複合物，並將其與周圍環境隔開，為IL-15cx在體內的穩定遞送奠定了基礎。
當然，將蛋白質複合物穩定地遞送至腫瘤所在區域是成功的第一步，但此時還有“臨門一腳”的問題需要解決，那就是實現藥物載荷的腫瘤靶向釋放。
為此，研究團隊在設計Nano-SA時巧妙地利用了正常環境與腫瘤微環境的pH值差異。Nano-SA可以感知酸性的腫瘤微環境，在pH值小於6.5時，CDM與複合物之間的醯胺鍵斷裂，這時IL-15cx脫去了斗篷，從而實現了腫瘤特異性的釋放。
▲Nano-SA設計示意圖。在酸性環境中，Nano-SA與IL-15cx的連線斷裂，從而實現藥物釋放。（圖片來源：參考資料[1]）
接下來，研究團隊在小鼠模型中檢驗了Nano-SA的功能。靜脈注射後，Nano-SA在血液中穩定迴圈，將IL-15cx完整地遞送至腫瘤部位；而在進入腫瘤部位後，Nano-SA選擇性地釋放了IL-15cx。由此，Nano-SA顯著放大了抗腫瘤免疫訊號，同時減少了全身脫靶效應。在小鼠結腸癌模型中，Nano-SA實現了強大的免疫治療效果，在消除腫瘤的同時，沒有引起免疫相關副作用。由此，實驗說明了聚合物塗層在穩定蛋白質複合物，從而開發創新療法方面的潛力。
值得一提的是，基於IL-15複合體的激動劑已經在臨床試驗中展示出了良好的前景。就在今年4月，FDA批准了IL-15超級激動劑Anktiva與卡介苗聯合使用，用於治療對卡介苗無應答且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。因此研究團隊期待，全新的Nano-SA系統將在後續探索中展現出良好的臨床轉化潛力。
“我們正在和產業界合作，希望將這一技術推進到臨床轉化階段。在未來可能的臨床試驗中，考慮到Nano-SA在小鼠靜脈注射模型中展示的安全性，我們可能會選取轉移性腫瘤作為潛在的適應症，以此突出Nano-SA系統在全身性給藥方面的優勢，” Cabral教授與Pengwen Chen博士展望道，“同時，如我們研究中展示的那樣，Nano-SA顯示了與免疫檢查點抑制劑的協同作用。因此，未來的臨床試驗中我們也可能會選擇採用Nano-SA+免疫檢查點抑制劑的組合，以達到最優的治療效果。”
研究團隊指出，除了本研究中展示的IL-15複合體之外，聚合物斗篷系統還可以被應用到其他的蛋白質中，成為普適的平臺化方法。此外，該系統還可以在生理條件下保護複合體不受活性分子（如蛋白酶）的降解，並改善其藥代動力學性質。總而言之，這項全新的聚合物系統有望成為一種更經濟、普適且可控的蛋白質複合物遞送新技術。
封面圖來源：123RF
參考資料：
[1] Pengwen Chen et al., Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation. Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08327
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