在中國創新藥的悠悠歲月中，Biotech一度在迷霧中徘徊，尋找著那一線生機。如今看來，“出海”佈局全球市場，似乎是通往未來的答案。
當License out交易井噴，當出海成為新的增長引擎，當越來越多Biotech實現盈利，國內創新藥企的日子似乎好了起來。
然而，出海之路並非坦途，國產創新藥被“退貨”的案例比比皆是。這一現象折射出License out交易進入了“深水區”：BD交易“過熱”容易導致市場泡沫和資源錯配。
由此引發了值得深思的問題：中國創新藥的未來在哪裡？到底該如何出海？什麼樣的創新藥才能實現國際化？
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困境與覺醒
中國創新藥的發展之路，並非一帆風順。
醫保控費、資本遇冷、現金流枯竭，尤其是仿創思維、“拿來主義”導致產業過於內卷，中國創新藥的問題展露無遺。
要知道，每個新藥的誕生都伴隨著高昂的研發成本與漫長的研發週期。可隨著眾多藥企扎堆於熱門靶點，使得同質化競爭嚴重、市場快速飽和，導致創新藥企難以獲得理想的回報，面臨現金流緊張的困境。
面對國內市場空間有限且激烈的競爭環境，眾多創新藥企如同千軍萬馬過獨木橋。由此，佈局全球市場成為了必由之路。
國產創新藥出海的模式包括自主出海、借船出海（License out），其中License out是將自身產品的海外權益或全球權益對外授權許可給外資藥企，可獲得首付款+里程碑費用+銷售分成，現已成為國內Biotech緩解資金壓力、加速新藥研發的重要途徑。
近年來，國產創新藥License out大手筆頻現，交易金額持續攀升：從榮昌生物的緯迪西妥單抗（26億美元）到康方生物的AK112（50億美元），再到百利天恆的BL-B01D1（84億美元），國內創新藥出海的紀錄一破再破。
據醫藥魔方統計，2023年中國創新藥企業透過BD獲得的首付款總額達267.64億元， 首次超過IPO渠道募資總額，並且是後者的近兩倍。而且，2024年上半年國內藥企達成了約42項License out授權合作，累計交易總金額255億美元，較去年同期增長80%。
可見，國內Biotech已經找到了新的出路。畢竟，許多國內創新藥企都嚐到了依靠BD收入實現盈利的甜頭，包括康方生物、和黃醫藥、亞盛醫藥、科倫博泰、百利天恆等。
2023年，康方生物實現首次年度盈利，主要得益於產品銷售額同比增長48%，以及獲得技術授權和技術合作收入約29.23億元，其中收到Summit就依沃西單抗（AK112，PD-1/VEGF）支付的授權許可首付款5億美元。
2024年上半年，血液腫瘤領域龍頭亞盛醫藥首次實現盈利，主要來源於產品銷售收入和對外合作授權收入，目前已收到武田就耐立克支付的選擇權付款7.2億元和股權投資款項5.4億元；同期，科倫博泰也實現扭虧，已就多條合作管線收到默沙東總額為9000萬美元（約合人民幣6.4億元）的里程碑付款。
特別是百利天恆，在收到BMS就EGFR/HER3雙抗ADC BL-B01D1支付的8億美元首付款後，上半年營業收入同比增長超16倍至55.53億元。
一言以蔽之，國內Biotech已經迎來了覺醒時刻。
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出海即是出路？
儘管出海已成為國內創新藥企“活下去”的必由之路，但這條路並非只有坦途，也有不少坎坷：國產創新藥被退回權益的案例屢見不鮮。
這一現象的出現，存在著多重因素：既有市場環境變化的原因，包括競爭者數量增多、外資藥企調整戰略，也有新藥立項時缺乏前瞻性和創新性，未能滿足跨國藥企對市場潛力的要求，以及新藥研發成效不佳，缺乏顯著的臨床價值。
實際上，新藥研發本身就是“賭”，License out交易也是一場“賭局”。
對於外資藥企而言，先支付首付款支援國內創新藥企研發新藥，之後看新藥能否展現出優異的療效和顯著的市場前景，再決定是否繼續行使權益、支付金額更高的里程碑付款。
反之，國內創新藥企在拿到首付款後，不僅能緩解資金壓力、繼續推進新藥研發，後續新藥若能順利研發，就有望拿到更高的里程碑付款以及一定的銷售分成，還能借助外資藥企開啟國際化市場。
儘管BD出海不易，仍不乏實現雙贏的案例。近年來出現中國創新藥撐起美國藥企市值的現象，便是有力的證明。
例如，Arrivent公司在2021年以“總額8億美元（其中首付款4000萬美元）+一定比例股份”引進艾力斯伏美替尼的海外權益後，不僅完成了兩次融資（總金額超3億美元），還在2024年1月成功登陸美股市場。
市場普遍認為，鑑於伏美替尼在國內市場的優異銷售表現，艾力斯拿到7.65億美元的里程碑付款只是時間問題。
類似的案例，還有今年成功衝刺美股市場的Alumis。
Alumis於6月上市，IPO規模達2.1億美元，是今年以來IPO發行規模第三大的Biotech，核心管線是2021年以“6000萬美元首付款+1.2億美元里程碑付款”從海思科引進的TYK2抑制劑ESK001。憑藉這款具有同類最佳潛力的藥物，Alumis在3年時間累計融資達5.29億美元（不含IPO融資）。
畢竟，TYK2賽道可是成為了香餑餑：BMS的Sotyktu，是全球首款且唯一獲批上市的TYK2抑制劑，2023年大賣1.7億美元，BMS預計其2030年銷售額將超過40億美元；2022年，武田製藥以“40億美元預付款+20億美元里程碑款”收購了Nimbus的NDI-034858（TAK-279）。
最典型的案例，莫過於康方生物和Summit。
2022年底，Summit以總額50億美元引進康方生物的依沃西單抗在美國、加拿大、歐洲和日本的開發和商業化權益。彼時，Summit的股價僅有1美元左右，與康方生物達成合作後股價在短短几個交易日最高飆升至近6美元。
尤其今年5月以來，受依沃西單抗頭對頭擊敗K藥的亮眼臨床資料刺激，Summit股價接連大漲，再加上9月12日宣佈獲得今年的第二次融資後，當天股價大漲至27.41美元，總市值達近200億美元。
當下的創新藥市場，無不希望看到更多類似這樣雙向奔赴且沒有輸家的交易。
3
通往未來的答案
新型的創新藥出海模式NewCo，可謂是海內外藥企實現共贏的第二條路。
所謂NewCo模式，就是將公司產品管線海外權利授予海外新成立的公司，獲得股權及資金支援，同時引入海外基金，搭建國際化團隊，實現產品出海。
簡言之，就是國內創新藥企透過技術入股，與海外資本一起攢局。目前，已有不少藥企成功藉助NewCo模式實現創新藥出海，包括艾力斯、恆瑞醫藥、康諾亞、嘉和生物、岸邁生物。
前文所述的艾力斯與ArriVent就伏美替尼達成的海外授權合作，便是“現金+股權”的NewCo模式。
今年5月，恆瑞醫藥將GLP-1類創新藥產品組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在大中華區以外的全球權益授予美國Hercules公司，不僅達成交易總額60億美元，還將取得Hercules公司19.9%的股權。
緊接著7月，康諾亞將2款雙抗新藥CM512、CM536授予Belenos Biosciences，將獲得1.8億美元交易總額以及Belenos公司30.01%的股權；8月，嘉和生物將CD20/CD3雙抗GB261授予TRC 2004，將獲得後者數量可觀的股權、數千萬美元的首付款、高達4.43億美元的里程碑付款以及銷售分成。
NewCo模式的好處在於，國內藥企不僅能透過早期管線創造一定價值，又能透過股權，降低自身風險、參與公司決策，並鎖定更多遠期收益。
中國創新藥以多種模式頻頻出海，找到了通往未來的第一個答案。但不同的藥企，需根據自身的實際情況靈活決定採用哪種模式。
什麼樣的創新藥才能實現國際化？解答這一問題，實際上就是回答中國創新藥的未來在哪裡？這點從近年來達成的License out交易即可窺見一斑。
百利天恆BL-B01D1之所以獲得BMS以總額84億美元（首付款8億美元）引進，不僅在於源頭創新（全球首創且唯一進入臨床階段的HER3xEGFR雙抗ADC），而且具有廣泛的抗腫瘤活性。
據Insight資料庫顯示，目前BL-B01D1共有7個III期臨床正在進行中，包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管鱗癌。此外還有14項II期臨床正在進行中，覆蓋瘤種超過10個。
和黃醫藥的呋喹替尼能獲得武田製藥以總額超11億美元（首付款4億美元）引進，就在於有紮實的全球多中心臨床資料支援，使其能登陸美國市場，且放量速度快於國內市場。呋喹替尼是美國10年來獲批的首款且唯一針對三線mCRC的小分子靶向藥，並憑藉優異療效被寫入NCCN指南。
亞盛醫藥就奧雷巴替尼（耐立克）與武田達成總額13億美元的授權合作，創下了國產小分子腫瘤藥對外BD最高紀錄，並獲得武田入股，同樣在於源頭創新思維。
耐立克是國內首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，解決了臨床空白問題，且療效和安全性均優於武田的泊那替尼。引進耐立克後，武田便擁有了與諾華的阿思尼布抗衡、鞏固CML統治地位的底氣。
歸根結底，唯有具有顯著的創新性和臨床價值、優異療效且具有廣闊市場前景的創新藥，才能實現國際化。而源頭創新思維，決定了中國創新藥未來的方向。
參考文獻：
1.各家公司的財報、公告、官微
2.《醫藥行業創新藥出海專題：國際化漸入佳境，洞悉出海潛力管線》，西南證券
3.《創新藥出海新模式NewCo：恆瑞、康諾亞、岸邁生物、嘉和生物...》，新康界，2024-09-11
4.平安證券、首創證券研報
來源：同寫意
