腫瘤起始細胞是一群具有自我更新能力並能夠驅動腫瘤發生、維持和復發的細胞亞群。 它們在腫瘤異質性、侵襲性和耐藥性方面發揮關鍵作用。 在中，通常使用細胞表面蛋白，如CD24、CD44、CD90、CD133和EPCAM等，來識別潛在的腫瘤起始細胞。 然而，如此多的潛在候選分子帶來一個問題，即如何鑑別和確定這些標誌物分子在肝癌精準診療中的作用和重要性。 CITE-seq技術能夠在單細胞層面同時分析轉錄組和細胞表面蛋白的表達，為研究者提供了研究多種表面標誌物分子生物學特性及其相互作用的機會。
2024年11月7日，醫學院附屬仁濟醫院-上海市研究所覃文新/王存團隊聯合復旦大學附屬中山醫院高強教授團隊等在Cancer Cell上發表了題為Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy的研究。該研究結合類器官與單細胞多組學技術，全面分析了十餘種腫瘤起始細胞標誌物分子，發現CD49f高表達肝癌細胞透過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細胞，形成獨特的免疫抑制微環境。中性粒細胞透過分泌CCL4進一步維持腫瘤起始細胞特性，並賦予這些細胞“免疫特權”，即透過表達CD155逃避CD8+ T細胞介導的免疫攻擊。研究還指出，聯合靶向PD-1和CD155的治療策略不僅能清除CD49f高表達肝癌起始細胞，還能破壞其依賴的免疫抑制微環境，從而顯著提高免疫治療療效。
本研究中，研究者對來自LICOB生物庫的肝癌類器官進行了CITE-seq測序，對14個經典腫瘤起始細胞標誌物分子和5個免疫抑制相關的表面標誌物分子進行了全面分析研究。結果提示，不同標誌物分子在樣本間的表達具有顯著的異質性，並且它們標示腫瘤起始細胞的能力也存在顯著差異。在這些標誌物分子中，CD49f展現了最低的表達異質性和功能異質性，顯示出高效的腫瘤起始細胞標示能力。CD49f由ITGA6基因編碼，是一種細胞表面整合素蛋白，已被證明與細胞乾性相關，但在肝癌起始細胞研究中，其應用潛力未被揭示。
在探究CD49f高表達腫瘤細胞的生物學功能時，研究者發現這些細胞分泌大量招募髓系細胞的相關因子。進一步分析顯示，CD49f高表達肝癌細胞與中性粒細胞之間存在密切的相互作用，透過SOX9驅動的CXCL2分泌招募中性粒細胞，而中性粒細胞則透過CCL4-STAT3軸維持並促進腫瘤起始細胞特性。CCL4-STAT3軸的啟用還會增強PVR（即CD155編碼基因）的表達。此外，CD49f在細胞膜上與CD155發生相互作用，進一步在蛋白水平穩定CD155。在這兩種機制共同作用下，CD49f高表達的肝癌細胞透過高表達CD155獲得“免疫特權”，從而逃避CD8+ T細胞介導的免疫攻擊。有趣的是，這種“免疫特權”也成為這類細胞的“免疫弱點”。研究者提出聯合靶向PD-1和CD155的治療策略，不僅能夠清除這些腫瘤起始細胞，還能減少腫瘤微環境中免疫抑制性中性粒細胞的浸潤。
上海市腫瘤研究所王存研究員、復旦大學附屬中山醫院高強教授、上海市腫瘤研究所覃文新研究員、上海交通大學醫學院鄭銓博士、德國癌症研究中心孫崇教授為本文通訊作者。本文的第一作者為楊晨博士、耿海剛博士、楊旭鵬博士、紀姝伊副研究員、劉志承博士和馮浩博士。荷蘭癌症研究所René Bernards院士、上海交通大學醫學院金光植研究員、海軍軍醫大學第三附屬醫院（東方肝膽外科醫院）袁聲賢主任醫師和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院冷超教授為本研究提供了重要支援。
復旦大學高強教授誠聘博士後（詳見bioart人才：）。高強教授是國家級高層次人才專案獲得者、國家萬人計劃、國家優青，復旦大學附屬中山醫院院長助理、肝外科副主任、主任醫師、教授、博導，以及復旦大學生物醫學研究院和表型研究院雙聘PI。博士後稅前年薪30萬，聘期內享受我院科研業績獎勵，工作突出者待遇從優，給予額外補助和津貼，出站後提供就業崗位。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.008
製版人：十一
BioART戰略合作伙伴
（*排名不分先後）
BioART友情合作伙伴
（*排名不分先後）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會議資訊
近期直播推薦
