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《自然》:精準鎖定腫瘤細胞!新晉諾獎得主合作開發新技術,免疫療法有望再升級

2024-11-17 10:45:56

▎藥明康德內容團隊編輯

抗擊時,如果殺敵一千自損八百,那顯然不是最佳方案。然而無論是傳統的化療藥物還是新興的免疫療法,都可能在靶向腫瘤細胞的同時影響到體內的健康細胞,脫靶造成“誤傷”,引起不良反應。

如何更精準地區分腫瘤細胞和健康細胞?對於開發CAR-T細胞療法的研究者來說,這是一項關鍵挑戰。CAR-T細胞是透過基因工程改造的免疫細胞,細胞上的工程化受體CAR(嵌合抗原受體)靶向腫瘤細胞表面的特異性抗原,是這些免疫細胞能夠識別並消除腫瘤細胞的關鍵。但是,非腫瘤組織也可能表達同樣的抗原,導致患者出現非腫瘤靶向毒性。

日前,在《自然》雜誌上,加州大學舊金山分校(UCSF)的Kole Roibal博士與2024年諾貝爾化學獎得主David Baker教授合作,描述了他們開發的一種可定製化受體:合成膜內蛋白水解受體(簡稱SNIPR),可以確保CAR-T細胞僅在特定環境——例如腫瘤附近被啟用,從而精準鎖定癌細胞,減少靶向非腫瘤毒性。

作者指出,這一技術有望帶來更精準更安全的抗癌療法,同樣的方法還可以用來開發治療其他型別疾病的新型靶向療法。

早在2016年,論文的共同通訊作者Kole Roibal博士與同事開發了一類名為synNotch受體的感測器,這種受體可以插入細胞並控制細胞的行為和功能,比如指導T細胞執行這樣一個任務:找到具有腫瘤抗原A的細胞,但只有在腫瘤抗原B也存在時才啟用T細胞的殺傷程式。從原理上來講,synNotch受體是天然受體Notch的一種工程化版本,它的一部分伸到細胞外用於識別特定的目標——例如腫瘤特異性抗原;一部分在細胞內,當受體被啟用時,胞內部分被釋放進入細胞核,開啟或關閉特定的基因——例如表達CAR的基因。這種方式可以在很大程度上降低脫靶效應。

▲synNotch示意圖(圖片來源:參考資料[3])

此次新研究的SNIPR則是synNotch受體的“升級版”,經過工程改造,胞外部分不止能被細胞表面標誌物啟用,還具有了被可溶性配體啟用的額外能力,也就是能夠檢測出細胞周圍環境中任何感興趣的自由漂浮分子,比如腫瘤環境中的免疫訊號分子。SNIPR與特定的分子相結合後,多個受體會聚集併發生內吞,翻轉到細胞內部,發生pH依賴性切割。插入一個細胞內的多個SNIPR可以影響不同的基因,也可以以不同的方式影響同一個基因,改變基因的活性。

基於上述原理,定製化的SNIPR可以確保細胞在身處特定環境中時執行特定任務,例如釋放藥物、啟用免疫反應或是向其他細胞傳送訊號分子等。

在《自然》的這篇論文中,研究團隊把新設計的SNIPR插入到CAR-T細胞中,並規定SNIPR由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF啟用。這兩種免疫分子的含量通常在腫瘤周圍很高。配備SNIPR的CAR-T細胞只有在TGF-β和VEGF存在時才會開啟抗腫瘤活性,也就意味著它們不會在沒有癌細胞的身體區域啟動免疫反應。

研究作者在人源腫瘤小鼠模型中做了初步驗證,觀察到配備SNIPR的CAR-T細胞精準地向腫瘤發起攻擊,在腫瘤縮小的同時,沒有引起體重減輕、器官損傷等常見的CAR-T不良反應。

接下來,研究團隊表示他們計劃開展CAR-T細胞臨床試驗,同時還將探索在不同細胞型別中使用SNIPR,介導不同細胞型別之間的通訊以及與環境的相互作用,帶來更廣泛的應用。

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參考資料:

[1] Dan I. Piraner et al., (2024) Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08366-0

[2] Engineered receptors help the immune system home in on cancer. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064627

[3] Kole T. Roybal et al., (2016) Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell Doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011

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