有機聚集體由於其優異的光電效能和結構多樣性，在有機太陽能電池、有機發光二極體和生物醫學診斷和治療領域引起了廣泛的關注。一般地，聚集體的性質與分子結構密切相關，因此，研究者們做了大量工作來闡明分子特性與材料效能的關係。然而，有機聚集體的功能並不總是分子性質的簡單總和，相反，它們可能表現出與單一分子性質不一致甚至矛盾的現象。例如，一些分子在孤立狀態下表現出明亮的熒光，但在聚集狀態下熒光被抑制甚至淬滅，稱為聚集導致發光淬滅（ACQ）現象。另一個有趣的觀察是，一些分子在其分散狀態下不發光，但在其聚集狀態下顯示出明亮的熒光，稱為聚集誘導發射（AIE）現象。這些現象的出現促使大家越來越重視分子間的非共價相互作用，包括氫鍵、π-π相互作用、C-H‧‧‧π相互作用、離子-π相互作用以及靜電相互作用等。這些弱相互作用可以控制分子在聚集態下的構象和堆積，從而產生不同於單個分子的光物理性質。因此，深刻理解分子間相互作用與性質之間的關係對於高效能有機功能材料的開發和設計都至關重要。
有機聚集體為光診療領域提供了巨大的前景，其光治療效果與分子結構以及其堆積行為密切相關。特別是具有近紅外II（NIR-II，1000-1700 nm）特性的有機聚集體在光診療應用中表現出巨大的潛力。近年來，大量的NIR-II有機光診療劑（OPTAs）被巧妙地設計出來，主要以供體-π-受體（D-π-A）和D-A-D結構為主，而A-D-A型NIR-II OPTAs受到的關注有限，使得分子結構、分子間相互作用和光診療特性之間的關係很少被探索。大多數具有A-D-A結構的NIR-II OPTAs通常表現出剛性結構和擴充套件π共軛骨架，這有助於提高摩爾消光係數和光熱效能。然而，由於ACQ效應，這些聚集物通常顯示低量子產率（QY））。儘管研究者們試圖透過引入空間位阻基團（如烷基鏈和大受阻芳香族基團）來減少分子間π-π的相互作用從而提高QY，但這些作用可能會降低光熱轉換效率（PCE），給同時提高NIR-II OPTAs的熒光亮度和光熱效應帶來另一個挑戰。究其原因，主要在於缺乏有效的分子策略來操縱聚集態下的分子間相互作用，在與熒光相關的輻射衰變途徑和與光熱效應相關的非輻射衰變途徑之間取得平衡。因此，開發創新的分子策略來調節分子聚集行為，闡明分子結構-分子間相互作用-光診療效能的關係，對於開發高效的A-D-A型NIR-II OPTAs非常關鍵卻也相當具有挑戰性。
側鏈作為有機分子的微型控制器，透過改變烷基鏈的長度、分支和位置來調節聚集體的聚集行為和性質。然而，透過控制芳香族側鏈基團的位置來操縱NIR-II OPTAs的光診療效能在很大程度上未被探索。為此，內蒙古大學王建國教授和青島能源所的李永海副研究員合作，首次提出了一種側鏈苯基異構化誘導空間共軛策略，構建了兼具高熒光亮度和優異光熱效能的NIR-II OPTAs並將其成功地應用於成像引導的腫瘤光熱治療。該研究以 “Side Chain Phenyl Isomerization-Induced Spatial Conjugation for Achieving Efficient Near-Infrared II PhototheranosticAgents”為題發表在國際頂級期刊《 Angewandte Chemie International Edition》上。
圖1 已報道工作與本工作的策略對比
【分子的設計與合成】
首先，作者透過無金屬催化Knoevenagel反應高效合成了三對具有A-D-A結構、互為異構體的o-系列（苯基在側鏈外側）和i-系列（苯基在側鏈內側）熒光分子。它們具有相同的大π共軛骨架，只是苯基位置從側鏈內側轉換外側。
圖2 o-和i-系列分子結構
【光物理性質表徵】
為了研究側鏈苯基異構化對光物理性質的影響，作者對比了 i-和 o-系列熒光奈米顆粒（NPs）的吸收和熒光光譜。研究發現， o-和 i-系列化合物都表現出寬的近紅外一區吸收和明亮的近紅外二區熒光發射。相比於 i-系列， o-系列NPs的吸收波長髮生紅移，其在808 nm處的摩爾消光係數明顯增強。在鐳射照射下，所有 o-系列NPs均表現出比對應 i-系列更高的熒光量子產率，計算出其近紅外二區熒光亮度（量子產率×摩爾消光係數）是對應i-系列的6.8 ~ 12.3倍。這些結果都表明側鏈苯基異構化策略可以有效增強NIR-II熒光亮度。為了進一步驗證這一策略，作者還評估了 i-和 o-系列熒光NPs的光熱特性。在808 nm鐳射連續照射下，o-系列NPs表現出比i-系列更大的溫度增強，其光熱轉換效率（PCE）明顯高於對應的i-系列熒光NPs。這些資料清楚地證明了側鏈苯基異構化可以實現NIR-II OPTAs的熒光亮度和光熱效能的同時增強，為提高光診療效能提供了一條可行的路徑。
圖3 o-和i-系列奈米顆粒的光物理性質
【晶體分析和理論計算】
為了深入探索側鏈苯基異構化策略同時增強近紅外二區熒光亮度和光熱效能的原因，作者對晶體構型和堆積模式進行了研究。透過比較 o-ITNP和 i-ITNP-C9的晶體結構，發現 o-ITNP受體和供體的扭轉角度比i-ITNP-C9的更小，S∙∙∙O距離更短，這可能減少了由分子振動或旋轉引起的非輻射躍遷過程。為了進一步研究 o-和 i-系列分子在聚集體中的堆積模式，作者對其二聚體進行分析。 o-ITNP的側鏈苯基與相鄰層共軛骨架間存在更強的π-π相互作用，這增強了分子間的空間共軛，有利於獲得紅移的波長和優異的光熱效能。另一方面，π-π相互作用限制了整個烷基鏈的運動，抑制了非輻射躍遷過程，有利於熒光的產生。此外，o-ITNP的同層分子間透過C=O∙∙∙H和H∙∙∙H相互作用形成受體與受體間互鎖，這種堆疊模式賦予了o-ITNP更穩定和緊湊的分子間相互作用和擴充套件的π共軛平面，可以減小光學能隙並進一步促進非輻射躍遷過程。相比之下， i-ITNP-C9的側鏈苯基主要與層間分子骨架間形成較弱的C-H···π相互作用，而且烷基鏈阻斷了骨架間的相互作用，限制了分子間的聯絡。這些結果證實了側鏈苯基位置異構化策略誘導了側鏈苯基與共軛骨架間的空間共軛以及骨架間的互鎖，促進了分子間的空間電荷相互作用，降低了光學能隙，最終引起 o-系列NPs的NIR-II發射和光熱效能的同時增強。
圖4 晶體表徵和分子間相互作用分析
【體內血管成像和腫瘤成像】
在這些 o-系列體系中， o-ITNP NPs表現出明亮的近紅外二區發射和優異的光熱效能，使其成為活體成像和抗腫瘤的理想選擇。首先，作者在活體小鼠中評估了其血管成像能力。透過靜脈注射 o-ITNP NPs後，使用900 nm長通濾光片（信噪比為1.35，半峰寬為285.1 µm）可視化了小鼠腹部的血管結構。為了進一步最佳化 o-ITNP NPs的成像質量，在不同的濾光片下進行了血管成像。將濾光片從900 nm擴充套件到1300 nm，成像解析度逐漸提高，在使用1300 nm濾光片時達到了最大信噪比（3.84）和半峰寬（148.5 µm）。基於 o-ITNP NPs在血管成像中的卓越表現，作者初步評估了其在腫瘤部位積累的潛力。在注射 o-ITNP NPs之前，小鼠展現出小的自發熒光干擾，幾乎沒有背景訊號。透過靜脈注射 o-ITNP NPs後，腫瘤部位的熒光訊號逐漸增加並在24 h達到最高，表明有效的腫瘤特異性富集。此外，透過熱成像儀進一步評估腫瘤部位的熱成像效果。在808 nm鐳射照射下，腫瘤部位的溫度在3分鐘內從34.2 ℃迅速升高到49.7 ℃，並在接下來的5分鐘達到約50.2 ℃，表明 o-ITNP NPs具有優異的光熱效能。相比之下，在808 nm鐳射照射下，用PBS處理的小鼠的溫度幾乎不發生變化。這些研究結果表明， o-ITNP NPs具有腫瘤選擇性遞送和特定部位光熱效應，有望成為精確治療癌症的奈米材料。
圖5 體內血管成像和腫瘤成像
【體內抗腫瘤評估】
基於 o-ITNP NPs優異的腫瘤富集，作者進一步評估了其體內抗腫瘤能力。在進行體內實驗之前，作者透過甲基噻唑啉藍四唑溴鹽（MTT）實驗評估了 o-ITNP NPs在有無808 nm鐳射照射下的抗腫瘤細胞能力。隨著 o-ITNP NPs濃度增加，細胞活性逐漸減低，並在濃度為30 µM實現癌細胞的完全消融，表明其具有強大的光誘導抗癌細胞能力。而在黑暗條件下，4T1細胞始終保持著高於95%的細胞活性，說明 o-ITNP NPs具有良好的生物安全性。基於 o-ITNP NPs優異的癌細胞殺傷效果促使作者進一步評估其在荷瘤小鼠中的治療效果。作者將小鼠分為3個對照組和1個實驗組，對照組分別用PBS、PBS + L和 o-ITNP-NPs處理小鼠，而實驗組小鼠將接受 o-ITNP-NPs + L的治療並在14天內持續監測所有小鼠腫瘤和體重的變化。治療結果顯示，實驗組小鼠的實體腫瘤的生長被成功抑制並且在治療14天后實現了腫瘤組織完全清楚。其他三組的腫瘤體積迅速增長，對腫瘤生長沒有抑制作用。在整個治療過程中，小鼠體重幾乎保持不變，並且在這四組中具有相似的生長趨勢，表明 o-ITNP NPs在體內具有良好的生物相容性。
圖6 體內腫瘤治療
總結：作者提出了一種創新的側鏈苯基異構化誘導空間共軛策略，實現了NIR-II OPTAs的熒光亮度和光熱效能的同時增強，並將其成功地應用到血管成像、腫瘤定位和成像引導的腫瘤光熱治療中。綜上所述，這一策略的提出為精確控制有機聚集體的聚集行為以及進一步發展高效的NIR-II OPTAs提供了理論指導。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202419785
https://www.x-mol.com/groups/Wang_Jianguo
來源：高分子科學前沿
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