近年以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷療法 （ICB） 成為最受關注的免疫治療手段，在臨床中取得顯著成果。TIM-3是繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之後，又一個重要的新興免疫檢查點分子，其在Th1、CTL、NK細胞和樹突狀細胞等多種免疫細胞上表達，並被視作慢性病毒感染和癌症中T細胞終末耗竭的重要標誌，在PD-1抗體治療抵抗個體中高表達。多種小鼠腫瘤治療模型使用Tim-3阻斷抗體顯示了良好的抗腫瘤作用，雖然目前已經有多個靶向TIM-3的藥物進入臨床試驗，但均未獲批上市。ICB靶向的是在細胞膜表達的免疫檢測點分子。TIM-3表達是如何調控的？其表達模式是否存在特殊之處？目前仍尚未闡明。
山東大學馬春紅教授研究團隊長期關注TIM-3，此前研究發現HBV慢性感染和炎症促進Tim-3的表達，調控多種免疫細胞的功能，導致免疫耗竭、加速炎癌轉化，並表徵了微環境中Tim-3介導的細胞空間互作網路；基於Tim-3配體結合位點，開發了增強抗腫瘤免疫的Tim-3小分子抑制劑【1-5】。近日，圍繞TIM-3表達調控機制，馬春紅教授和武專昌副教授 （第一作者為博士生張召英） 在Sci Immunol發表了題為Palmitoylation of TIM-3 promotes immune exhaustion and restrains anti-tumor immunity的研究工作，發現了棕櫚醯化修飾在調控人TIM-3蛋白穩定表達及其介導免疫耗竭過程中的關鍵作用，為靶向TIM-3翻譯後修飾的腫瘤免疫檢查點治療提供了新策略。
透過對人與小鼠CD8+T細胞活化後TIM-3表達模式的比較，研究者發現人TIM-3在活化T細胞膜上快速誘導並持續高表達 。進一步比對不同物種TIM-3蛋白序列，發現靈長類動物TIM-3胞質結構域尾部存在特有的11個氨基酸 （11aa） 。有意思的是，11aa敲除導致人TIM-3穩定性和細胞膜表達的降低 。
蛋白翻譯後修飾在調控蛋白轉運、穩定性和生物學功能中發揮重要作用。生信預測和修飾分析發現11aa中296位點Cys (C296) 存在棕櫚醯化修飾 ，此修飾對TIM-3膜表達和蛋白穩定性至關重要 。棕櫚醯修飾缺失導致TIM-3被內質網中E3泛素連線酶HRD1識別、介導其K48連線的多聚泛素化修飾和蛋白降解。
棕櫚醯化修飾由蛋白質醯基轉移酶DHHCs家族介導。研究者篩選發現DHHC9是調控TIM-3蛋白棕櫚醯化修飾和穩定表達的關鍵酶，其在肝癌浸潤CD8+T和NK細胞上高表達，並與TIM-3的高表達和肝癌患者的不良預後密切相關 。有意思的是，在靶細胞反覆刺激誘導T細胞耗竭模型中，敲低DHHC9抑制TIM-3表達、逆轉T細胞耗竭，說明DHHC9調控的TIM-3棕櫚醯化修飾是TIM-3介導免疫效應細胞耗竭的重要原因。為進一步靶向阻斷DHHC9介導的棕櫚醯化TIM-3，透過蛋白結構和分子互作分析，設計開發了阻斷TIM-3棕櫚醯化的蛋白多肽。體內外實驗證實，此多肽特異性抑制DHHC9結合和修飾TIM-3，有效提高CAR-T細胞和NK細胞的抗腫瘤功能 。
總之，此研究結果發現了之前未知的人TIM-3蛋白棕櫚醯化修飾，揭示了TIM-3棕櫚醯化調控機制及其決定TIM-3蛋白命運的關鍵作用，提出了靶向棕櫚醯化修飾降解TIM-3以增強抗腫瘤免疫治療的新策略。
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adp7302
製版人：十一
參考文獻
1. Ju, Y., Hou, N., Meng, J., Wang, X., Zhang, X., Zhao, D., Liu, Y., Zhu, F., Zhang, L., Sun, W., et al. (2010). T cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule-3 (Tim-3) mediates natural killer cell suppression in chronic hepatitis B.J. Hepatol.52, 322-329.
2. Yan, W., Liu, X., Ma, H., Zhang, H., Song, X., Gao, L., Liang, X., and Ma, C. (2015). Tim-3 fosters HCC development by enhancing TGF-β-mediated alternative activation of macrophages.Gut64, 1593-1604.
3. Tan, S., Xu, Y., Wang, Z., Wang, T., Du, X., Song, X., Guo, X., Peng, J., Zhang, J., Liang, Y., et al. (2020). Tim-3 Hampers Tumor Surveillance of Liver-Resident and Conventional NK Cells by Disrupting PI3K Signaling.Cancer Res.80, 1130-1142.
4. Wang, T., Zhang, J., Li, N., Li, M., Ma, S., Tan, S., Guo, X., Wang, Z., Wu, Z., Gao, L., et al. (2022). Spatial distribution and functional analysis define the action pathway of Tim-3/Tim-3 ligands in tumor development.Mol. Ther.30, 1135-1148.
5. Ma, S., Tian, Y., Peng, J., Chen, C., Peng, X., Zhao, F., Li, Z., Li, M., Zhao, F., Sheng, X., et al. (2023). Identification of a small-molecule Tim-3 inhibitor to potentiate T cell–mediated antitumor immunotherapy in preclinical mouse models.Sci. Transl. Med.15, eadg6752.
BioART戰略合作伙伴
（*排名不分先後）
BioART友情合作伙伴
（*排名不分先後）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會議資訊
近期直播推薦
